楊昆 郭新寧 孫磊 董莉 楊秀娜

肺心病又稱慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)，主要是由肺部胸廓、支氣管-肺組織或肺血管病變引起的肺動(dòng)脈高壓以及右心室肥大，常伴右心衰竭的心臟病。臨床治療難度較大，易出現(xiàn)急性發(fā)作，其致死率及致殘率均較高，男女發(fā)病無(wú)明顯差異[1,2]。目前主要依靠西醫(yī)治療，方法雖較多,但效果尚不理想，患者易反復(fù)發(fā)作。隨著病情進(jìn)展，易伴發(fā)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性肺源性心臟病屬中醫(yī)“喘證”、“痰飲”、“肺脹”、“水腫”等范疇，在于機(jī)體正氣不足，抵抗能力低下，邪氣侵襲人體，肺先受之，肺氣宣降失司，發(fā)為喘咳。機(jī)體反復(fù)感受邪氣，則肺傷氣虛，痰飲留滯，日久正氣必衰，從而累及心、脾、腎諸臟。中醫(yī)認(rèn)為“肺傷日久必及于心。心肺同居上焦，心主血脈，肺主氣，朝百脈，輔心而主血脈，肺病血瘀，必?fù)p心氣”。治療以采取益肺脾腎、活血化瘀、兼祛余邪的原則[3]。本研究在西醫(yī)藥物治療的基礎(chǔ)上，加用芪參益氣滴丸，相關(guān)研究顯示：芪參益氣滴丸具有抗血小板聚集，增強(qiáng)心功能，抗炎及免疫調(diào)節(jié)，改善微循環(huán)等作用[4]。本研究旨在對(duì)肺心病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用芪參益氣滴丸治療后，患者病情的變化及機(jī)體分泌免疫因子濃度的變化，觀察其能否改善內(nèi)環(huán)境，使有害的免疫因子濃度降低，從而探索肺心病的中醫(yī)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月至2018年10月我院入院治療的CPHD患者164例。其中男84例，女80例；年齡61～83歲，平均(70.92±6.37)歲?；颊呔鶠槁曰颊?，既往有CPHD病史，病程均>5年，每年住院>2次，入院時(shí)有雙下肢水腫，夜間不能平臥。入院患者按照數(shù)字法分為治療組與對(duì)照組，每組82例。對(duì)照組男42例，女40例；年齡61～82歲，平均(67.92±6.17)歲；病程7～20年，平均(14.12±4.57)年；治療組男42例，女40例；年齡62～85歲，平均(72.02±7.37)歲；病程8～21年，平均(14.58±5.12)年。2組患者性別比、年齡、體重等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中肺心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。應(yīng)用慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試(COPD Assessment Test,CAT)量表[6]，對(duì)患者的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估CAT≥20分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心腦血管疾病、重癥感染、肝腎衰竭不全、免疫系統(tǒng)疾病及其他心臟?。虎趯?duì)本藥物過(guò)敏患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)慢性肺源性心臟病病因治療:(1)抗感染，例如注射用哌拉西林舒巴坦鈉(2.5 g/支，山東瑞陽(yáng)制藥有限公司)，5.0 g靜脈滴注Q12 h，用藥5 d、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(0.3 g/瓶，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌藥廠)，0.3 g靜脈滴注1次/d 5d；(2)解痙平喘，例如注射用多索茶堿(0.2 g/支，瑞陽(yáng)制藥有限公司)，0.4 g靜脈滴注1次/d,用藥5 d；(3)祛痰，例如注射用氨溴索(15 mg/支，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，90 mg靜脈滴注1次/d,用藥5 d；(4)小劑量利尿，呋塞米(20 mg/支，天津金耀藥業(yè)有限公司)，20 mg靜靜滴注1次/d,用藥5 d或氫氯噻嗪(25 mg/片，山西云鵬制藥有限公司)，25 mg 口服 1次/d聯(lián)合螺內(nèi)酯(20 mg/片，上海衡山藥業(yè)有限公司)，20 mg口服1次/d,用藥5 d；(5)靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg/支，Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊(cè)證號(hào)H20080284)40 mg 靜脈滴注,1次/d,用藥5 d；(6)持續(xù)鼻導(dǎo)管低流量吸氧2～3 L/min；治療組在此基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸(0.5 g/袋,天士力制藥集團(tuán)股份有限公司)，口服，0.5 g/次，3次/d，28 d為1個(gè)療程。

1.4 指標(biāo)觀察 治療前后觀察2組患者6 min步行距離(6-MWT)。用彩色多普勒超聲測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。在治療前，治療28 d后，分別空腹抽取靜脈血5 ml，分離血清，雙抗體夾心ELISA法測(cè)定血清中IL-4、IL-6、IL-12、IFN-γ的含量，試劑盒購(gòu)自博海生物科技工程有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書流程，測(cè)得結(jié)果OD450值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線換算為濃度，即每毫升血清中的含量(ng/L)。用 Cardiac Reader 自動(dòng)檢測(cè)分析儀測(cè)定NT-proBNP濃度。

1.5 療效判定 觀察2組患者治療前后的臨床癥狀，研判治療效果。顯效：CAT降低≥10分；有效：CAT降低≥2分；無(wú)效：CAT分值無(wú)降低或上升?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療前后心功能比較 治療前，治療組與對(duì)照組患者NT-proBNP、6-MWT、LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者NT-proBNP濃度水平在治療組和對(duì)照組均降低。治療組患者治療后6-MWT升高，LVEF升高，對(duì)照組患者治療后與治療前相比6-MWT、LVEF也升高，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且治療組較對(duì)照組改變更加顯著(P<0.05)。見表1。

2.2 IL-4、IL-6含量變化 治療前，治療組與對(duì)照組患者IL-4、IL-6含量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組患者治療后與治療前相比IL-4、IL-6含量降低，對(duì)照組患者治療后與治療前相比IL-4、IL-6含量也降低，治療組較對(duì)照組降低更明顯，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后心功能比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表2 2組治療前后血清中IL-4、IL-6含量比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.3 IFN-γ、IL-12含量變化 治療前，2組患者IFN-γ、IL-12含量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組患者與治療前相比IFN-γ含量和IL-12含量均升高，對(duì)照組患者與治療前相比IFN-γ含量和IL-12含量均升高，治療組較對(duì)照組升高顯著，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清中IFN-γ、IL-12含量比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.4 NT-proBNP與IFN-γ/IL-4比值的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示：治療前，慢性肺源性心臟病患者NT-proBNP與血清IFN-γ/IL-4比值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.892,P=0.001)。即慢性肺源性心臟病患者心衰越重，NT-proBNP越高，二者比值越小。

3 討論

CPHD多發(fā)生于中老年人，發(fā)病率較高。多表現(xiàn)為反復(fù)的喘憋、間斷咳嗽、咳痰、活動(dòng)后可有氣促、心悸、乏力和運(yùn)動(dòng)耐量的下降，常伴有慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫?；颊叱Ｒ虿荒荛L(zhǎng)期規(guī)律用藥，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作。且有部分患者長(zhǎng)期患病，反復(fù)住院治療，長(zhǎng)期應(yīng)用藥物，對(duì)治療失去信心。此病的初始環(huán)節(jié)是慢性阻塞性肺部疾病患者肺部慢性炎癥，導(dǎo)致局部炎癥細(xì)胞聚集，炎癥細(xì)胞釋放多種炎性因子一起參與氣道壁、肺泡壁的結(jié)構(gòu)破壞和重構(gòu)[7]。形成的機(jī)制涉及體液因素、組織因素、神經(jīng)因素等多方面的相互作用。近年來(lái)有關(guān)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)在慢性肺源性心臟病急性發(fā)作中的作用逐漸引起了臨床重視[8]。

輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)分泌的炎性因子能極大促進(jìn)慢性肺心病患者氣道局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，其水平變化可能是導(dǎo)致患者病情反復(fù)發(fā)作的重要參與因素[9]。Thl以分泌 IL-12、 IFN-γ為主，IL-12是Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答中的主要因素，可誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，可有效地促進(jìn)Th1類細(xì)胞因子如IFN_γ的產(chǎn)生，另一方面又可抑制Th2類因子如IL-4、IL-6的產(chǎn)生，從而抑制Th2型應(yīng)答反應(yīng)。IFN_γ主要參與免疫調(diào)節(jié)，活化細(xì)胞的免疫應(yīng)答，其在血液中表達(dá)增加，使Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生受到抑制，使氣道反應(yīng)性明顯減低，同時(shí)由于細(xì)胞介導(dǎo)免疫的建立，氣道的炎癥反應(yīng)、氣道壁、肺泡壁破壞得到控制。Thl主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，在抗感染、排斥反應(yīng)和自身免疫疾病的誘導(dǎo)過(guò)程中起重要作用,Th2主要分泌IL-4 、IL-6為主，IL-4可以提高血液中IgE水平，使氣道的反應(yīng)性增加，炎癥介質(zhì)增多，從而加速患者病情的發(fā)展，IL-6參與炎癥反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)，使患者病情加重，病程延長(zhǎng)，同時(shí)血液中持續(xù)的高濃度IL-6產(chǎn)生會(huì)破壞細(xì)胞因子介導(dǎo)而引起心肌細(xì)胞損傷。Th2主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，輔助抗體產(chǎn)生，在過(guò)敏反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。二者能互相調(diào)節(jié)、相互拮抗。維持著正常機(jī)體內(nèi)Thl/Th2細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡。若二者失衡，將導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的紊亂，影響細(xì)胞免疫和體液免疫的功能，導(dǎo)致感染性疾病、過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病[10,11]。本研究中芪參益氣滴丸可影響免疫細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)平衡，能明顯上調(diào)血清中IFN-γ、IL-12含量，下調(diào)IL-4、IL-6含量。因此，對(duì)Thl/TH2細(xì)胞應(yīng)答平衡具有一定的調(diào)節(jié)作用，能明顯增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，改善病人的免疫功能。

NT-proBNP由心室心肌細(xì)胞分泌的內(nèi)源性多肽類激素，其分泌有賴于心室容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷的增加，具有舒張血管和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用，心功能的紊亂下降，可導(dǎo)致體內(nèi)血液中NT-proBNP濃度增加，是客觀評(píng)價(jià)心力衰竭治療效果和判斷患者預(yù)后的重要客觀指標(biāo)[12]。給予芪參益氣滴丸治療后，明顯降低CPHD患者血漿NT-proBNP水平，提高6-MWT、LVEF，明顯改善心功能，并且應(yīng)用過(guò)程中未見任何毒副作用。

CPHD歸于中醫(yī)“胸痹”、“心悸”、“肺脹”等范疇，氣虛血瘀貫穿整個(gè)過(guò)程。急性發(fā)作期以痰熱壅肺、血瘀氣滯、肺失宣降為患。中醫(yī)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺傷日久必及于心”。心氣虛不足以推動(dòng)血液運(yùn)行，從而導(dǎo)致心血瘀阻而引起紫紺、憋喘、心悸、胸悶、舌暗等。脾主運(yùn)化，脾失健運(yùn)，水谷不化，引起痰濕內(nèi)生，上涌犯肺，表現(xiàn)為咯痰量多。腎主水，腎虛無(wú)以制水，水氣凌心，則加劇心悸、氣短、喘憋等。又腎主納氣。肺主呼吸，肺氣應(yīng)下行歸腎，腎氣又有攝納肺氣的作用，若腎氣虛不能攝納肺氣，則發(fā)為虛喘。因此，慢性肺源性心臟病的發(fā)生，在于肺、心、脾、腎四臟功能失調(diào)[13,14]。 辨證論治，急治其標(biāo)，緩治其本。中醫(yī)治療多以益氣溫陽(yáng)、通脈、活血化瘀為主[15]。芪參益氣滴丸為益氣活血的代表制劑，主要有黃芪、丹參、三七、降香為有效成分。其中黃芪扶正固本、補(bǔ)氣升陽(yáng)、祛瘀不傷正，為君藥；丹參及三七活血祛瘀通絡(luò)，為臣藥；降香溫通行滯，為佐藥[16]?，F(xiàn)代藥理研究，黃芪具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用；丹參有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能[17]。芪參益氣滴丸通過(guò)提高細(xì)胞免疫功能，抑制變態(tài)反應(yīng)，抗自由基、抗血小板聚集，改善血液流變學(xué)，降低血粘度，改善肺微循環(huán)等作用。

本研究在西醫(yī)治療CPHD的基礎(chǔ)上，加用治療氣虛血瘀代表中藥制劑芪參益氣滴丸，在患者急性加重期緩解后，停用西醫(yī)藥物治療，仍服用芪參益氣滴丸0.5 g，口服，檢測(cè)患者體內(nèi)的細(xì)胞炎性因子、心功能、6-MWT、LVEF，都有明顯改善，使患者的生活質(zhì)量較前得到明顯提高。以前的相關(guān)研究中，多以長(zhǎng)期規(guī)律吸入制劑來(lái)治療CPHD，如沙美特羅替卡松粉吸入劑或布地奈德福莫特羅吸入劑，其長(zhǎng)期應(yīng)用能達(dá)到降低體內(nèi)炎性介質(zhì)的效果，同時(shí)可以減少患者住院次數(shù)，改善患者生活質(zhì)量[17,18]。但它們都或多或少含糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)導(dǎo)致患者免疫力下降，口腔真菌感染等。上述二種藥物，吸入時(shí)操作比較繁瑣，尤其CPHD老年人多發(fā)，在應(yīng)用時(shí)，需醫(yī)護(hù)人員反復(fù)示范操作，加重醫(yī)護(hù)人員工作量。而本研究在患者長(zhǎng)期口服中藥制劑芪參益氣滴丸后，患者未有一例中途退出，也未出現(xiàn)重大不良反應(yīng)，且我國(guó)患者接受中醫(yī)中藥程度較高，能夠且易于接受長(zhǎng)期口服中藥制劑，同時(shí)現(xiàn)在中藥材經(jīng)過(guò)提純工藝，制成劑型后，純度較高，易于服用，減輕患者負(fù)擔(dān)，更容易使患者接受。芪參益氣滴丸較上述兩種吸入劑，價(jià)格便宜，服用方便，毒副作用較低，不用醫(yī)護(hù)人員示范講解，患者長(zhǎng)期服用后，也能達(dá)到良好的效果。

近年來(lái)，隨著國(guó)家振興和保護(hù)中醫(yī)中藥戰(zhàn)略進(jìn)行，中藥制劑治療CPHD的研究逐漸增多，本研究中芪參益氣滴丸和中藥丹紅注射液同為中藥制劑，在治療CPHD研究中出現(xiàn)頻率較高，其組方中均含有丹參，丹參具擴(kuò)張毛細(xì)血管、改善微血管循環(huán)，減低肺動(dòng)脈血管壓力及抑制血小板向血管內(nèi)皮聚集作用。同時(shí)丹參還有抗炎抗氧化作用[19]。研究中上述兩種中藥制劑在治療CPHD患者時(shí)，都達(dá)到了良好的治療效果，患者機(jī)體內(nèi)檢測(cè)到的炎性指標(biāo)都有明顯改善，但丹紅注射液為靜脈注射，只能應(yīng)用于患者急性發(fā)作期的治療，不能長(zhǎng)期應(yīng)用，只能起到急治其標(biāo)的作用，而芪參益氣滴丸為口服制劑，可以長(zhǎng)期應(yīng)用，達(dá)到緩治其本的目的。然而目前的研究都是在西藥基礎(chǔ)治療之上，加用中藥治療，遂有對(duì)照組比較，有時(shí)檢測(cè)結(jié)果可能不太理想，下一步可以單獨(dú)應(yīng)用中藥制劑之間進(jìn)行比較。

芪參益氣滴丸對(duì)CPHD的治療途徑、作用靶點(diǎn)比較復(fù)雜。治療可能是通過(guò)多個(gè)層面影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮治療作用?；颊卟∏榫徑夂螅寮?xì)胞因子濃度顯著改善，表明治療是有效的?？傊?，它能改善CPHD患者的生活質(zhì)量，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。