米冬青 宋歌 米梅艷 張晶 孫東蘭 張靜

新生兒出生體重是衡量新生兒生長發(fā)育狀況的敏感指標(biāo)之一，它也在一定程度上能夠反映出一個(gè)國家或地區(qū)的婦幼保健水平。胎兒在母體內(nèi)的生長發(fā)育收到很多因素的作用，比如種族、遺傳因素、孕婦本身狀況等都會(huì)對胎兒發(fā)育產(chǎn)生關(guān)鍵作用[1]。出生體重過低可能會(huì)影響新生兒的健康狀況。血清學(xué)唐氏篩查是通過檢測血清標(biāo)志物的含量，同時(shí)結(jié)合孕婦孕周、體重等信息來判斷胎兒是否出現(xiàn)染色體異常。有報(bào)道指出唐氏綜合征篩查的生化指標(biāo)可能與妊娠結(jié)局有關(guān)[2]。本研究通過分析孕早期和孕中期唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)在低出生體重組和正常體重兒組中的水平差異，對孕早期、孕中期唐氏篩查血清標(biāo)志物與新生兒出生體重的相關(guān)性進(jìn)行研究，為避免低出生體重兒出生提供更為早期和多樣的預(yù)測低出生體重的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年12月在石家莊市第四醫(yī)院產(chǎn)檢且分娩足月單活胎新生兒的孕婦為研究對象，選擇標(biāo)準(zhǔn)需滿足以下條件：(1)孕11～13+6周在我院進(jìn)行孕早期唐氏篩查；(2)孕15～20+6周在我院進(jìn)行孕中期唐氏篩查；(3)孕婦無糖尿病合并妊娠；(4)單胎妊娠；(5)足月分娩活胎。

1.2 方法

1.2.1 研究指標(biāo)：孕婦于孕早期(11～13+6周)和孕中期(15～20+6周)空腹抽血3～5 ml，靜置30 min后，4 000 r/min離心10 min后獲取血清，采用美國PerkinElmer Wallac 1235全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀檢測孕早期血清中妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、人絨毛膜促性腺激素(Free hCGβ)以及孕中期血清中甲胎蛋白(AFP)、Free hCGβ、游離雌三醇(uE3)的水平。檢測試劑盒均由美國PerkinElmer公司生產(chǎn)。為了消除孕周及實(shí)驗(yàn)室間系統(tǒng)誤差對篩查指標(biāo)的影響，我們借助LifeCycle軟件將濃度值轉(zhuǎn)化為同孕周的中位數(shù)倍數(shù)值(multiple of median，MoM)。實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果均通過室內(nèi)質(zhì)控和衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評。統(tǒng)計(jì)收集實(shí)驗(yàn)中孕早期PAPP-A、 Free hCGβ MoM值和孕中期AFP、Free hCGβ、uE3 MoM值，并從檢測申請單上收集孕婦的預(yù)產(chǎn)年齡、孕早期體重指數(shù)(BMI)、糖尿病家族史、不良孕產(chǎn)史、吸煙史等各項(xiàng)基本資料。通過查詢病歷、電話隨訪等方式統(tǒng)計(jì)記錄新生兒體重、性別、分娩方式等基本信息。

1.2.2 研究對象分組：根據(jù)新生兒出生體重對孕婦信息進(jìn)行分組，新生兒體重<2 500 g的孕婦納入低出生體重組，新生兒體重2 500～4 000 g的孕婦納入正常體重兒組。最終我們選擇了166例低出生體重組和1 247例正常體重兒組。

2 結(jié)果

2.1 低出生體重組和正常體重兒組孕婦的一般資料比較 在低出生體重組和正常體重兒組中，剖宮產(chǎn)的比例分別為18.1%和28.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在低出生體重組和正常體重兒組中，孕婦的分娩年齡、NT值、不良孕產(chǎn)史、吸煙史、糖尿病史、新生兒性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 低出生體重組和正常體重兒組孕婦的一般資料比較

2.2 低出生體重組和正常體重兒組孕婦不同血清標(biāo)志物MoM值的比較 低出生體重組和正常體重兒組孕婦孕早期PAPP-A MoM值分別為1.12±0.54和1.34±0.65，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕中期uE3 MoM值分別為0.92±0.33和1.20±0.28，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕早期Free hCGβ MoM值分別為1.29±0.96和1.25±0.75，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；孕中期AFP MoM值分別為0.96±0.32和0.98±0.31，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；孕中期Free hCGβ MoM值分別為1.12±0.86和1.14±0.77，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 Logistic多因素分析結(jié)果 將孕婦是否分娩低出生體重兒作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值作為自變量,納入方程進(jìn)行Logistic多因素分析。結(jié)果顯示，孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值都是分娩低出生體重兒的相關(guān)因素。其中孕早期PAPP-A MoM值和低出生體重兒的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)β是-0.43，OR值為0.651(95%CI=0.467～0.905)；孕中期uE3 MoM值和低出生體重兒的發(fā)生也呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)β是-4.406，OR值為0.012(95%=0.005～0.028)。見表3。

表2 低出生體重組和正常體重兒組孕婦的不同血清標(biāo)志物水平比較

表3 低出生體重兒發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 ROC曲線分析結(jié)果 對孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值預(yù)測低出生體重的發(fā)生進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示孕早期PAPP-A MoM值預(yù)測低出生體重兒發(fā)生的ROC曲線下面積為0.603，95%CI為0.64～0.734；孕中期uE3 MoM值預(yù)測低出生體重兒發(fā)生的ROC曲線下面積為0.772，95%CI為0.615～0.712。見表4，圖1。

表4 孕早期PAPP-A MoM值和孕中期uE3 MoM值預(yù)測低出生體重兒的ROC結(jié)果

圖1 孕早期BMI預(yù)測GDM的曲線下面積

3 討論

新生兒體重是能夠反映妊娠結(jié)局好壞的重要因素，也能夠衡量新生兒出生時(shí)的生長發(fā)育和健康狀況。出生體重過高或者過低可能會(huì)對孕婦和新生兒本身產(chǎn)生不良的影響。有國外學(xué)者指出新生兒的出生體重與其成年后的健康狀況有一定的相關(guān)性[3]。尤其是低出生體重兒，它是影響新生兒健康發(fā)育和并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]。影響新生兒出生體重的相關(guān)因素有很多，包括產(chǎn)科因素，經(jīng)濟(jì)社會(huì)因素，心理行為因素，基因遺傳因素，胎兒因素等[5]。因此在臨床檢查診療過程中，如果能通過分析新生兒體重的相關(guān)因素，及早預(yù)測低出生體重兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不僅對孕婦的妊娠結(jié)局有益，而且對于新生兒生存質(zhì)量和國家優(yōu)生優(yōu)育也有著比較深遠(yuǎn)的意義。

唐氏篩查是唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的簡稱，又被稱做血清學(xué)產(chǎn)前篩查，唐氏篩查一般分為兩個(gè)階段：孕早期唐氏篩查(11～13+6周)和孕中期唐氏篩查(15～20+6周)。通過抽取孕婦靜脈血，分別檢測早孕期血清中Free hCGβ、PAPP-A和中孕期血清中AFP、血清中Free hCGβ、uE3水平，再結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周等各種信息綜合分析，能發(fā)現(xiàn)懷有某些先天性缺陷胎兒的孕婦。上述血清學(xué)標(biāo)志物的合成與胎盤組織和胎兒相關(guān)，因此我們認(rèn)為這些標(biāo)志物含量的變化除了能反映胎兒是否患有唐氏綜合征外，在一定程度上能夠反映胎盤和胎兒狀況。胎盤狀況對于胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)發(fā)育非常重要，因此唐氏篩查血清標(biāo)志物的含量可能也能夠反映胎兒發(fā)育狀況。

uE3是由胎兒-胎盤單位合成，主要合成于妊娠10周以后。隨著孕周增大，uE3的含量也是逐漸增加，持續(xù)至分娩前降低[6]。uE3的前體物質(zhì)是硫酸脫氫表雄酮，它從肝臟到胎盤后在酶的作用下生成雌三醇，后者被母體腸道細(xì)菌分解為游離雌三醇。母體中雌三醇循環(huán)半衰期也較短，胎盤合成的雌三醇的變化可以從uE3的濃度反映出來，胎盤功能異?？赡軙?huì)引起胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而引起胎盤缺氧后的滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致uE3含量降低[7]，因此通過uE3水平也能夠反映出胎盤功能狀況，進(jìn)而了解胎兒發(fā)育狀況。我們的研究結(jié)果顯示，孕中期uE3的水平是分娩低出生體重兒的相關(guān)因素，孕中期uE3 MoM值與低出生體重兒的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)β是-4.406，OR值為0.012(95%=0.005～0.028)。uE3含量降低的時(shí)候，可能提示胎盤功能降低或者胎兒發(fā)育異常，胎兒出現(xiàn)低出生體重的可能性則會(huì)大大增加[8]。因此這個(gè)時(shí)候我們必須及早對孕婦和胎兒進(jìn)行詳細(xì)的檢查以便及時(shí)給予相應(yīng)干預(yù)治療。除此之外，uE3水平的降低與很多妊娠結(jié)局有一定的相關(guān)性。陳小蘭等[9]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)uE3對胎兒生長受限有一定的預(yù)測價(jià)值，魯曉燕等[10]的結(jié)果也顯示uE3水平的降低與胎兒生長發(fā)育不良有很大的相關(guān)性。郭方方[11]的研究結(jié)果指出uE3水平的降低對于胎膜早破、早產(chǎn)、妊娠期高血壓等妊娠結(jié)局有很強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值。

PAPP-A是妊娠期由胎盤絨毛膜外細(xì)胞滋養(yǎng)層的細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白，它于孕5周左右開始就能被檢測出來，其水平隨著孕周的增加而增高。目前臨床上應(yīng)用更為廣泛的是PAPP-A和hCG聯(lián)合檢測用于早孕期胎兒21三體綜合征和18三體綜合征的篩查。PAPP-A對受精卵著床、妊娠的維持、胎盤生長等有比較重要的作用，因此整個(gè)孕期PAPP-A在孕婦體內(nèi)都會(huì)維持在一個(gè)高濃度水平。我們的研究結(jié)果顯示，孕早期PAPP-A水平是低出生體重發(fā)生的影響因素，孕早期PAPP-A MoM值與低出生體重的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)β是-1.264，OR值為0.283(95%CI=0.187～0.427)，孕早期PAPP-A水平的降低可能會(huì)提示低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)較高。在孕早期PAPP-A的濃度上升趨勢比hCG更加明顯，并且濃度水平在整個(gè)孕期都比較高，有些研究指出它可以用作早孕診斷和妊娠期評估胎兒狀況的指標(biāo)[12]，其水平高低對于檢測胎盤功能和胎兒宮內(nèi)法與具有一定的價(jià)值。童愛飛等[13]的研究結(jié)果指出，PAPP-A水平的降低會(huì)增加流產(chǎn)、異位妊娠、胎盤早剝等風(fēng)險(xiǎn)，這和嚴(yán)淼[14]的研究結(jié)果相一致。馬姣榮等[15]指出血清PAPP-A水平對預(yù)測診斷妊娠期高血壓的發(fā)生有參考價(jià)值。

AFP主要是由胎兒合成的一種球蛋白，孕早期主要由卵黃囊合成，孕晚期則是由胎兒的肝臟組織大量合成，經(jīng)胎盤進(jìn)入孕婦血中。當(dāng)孕婦或胎兒發(fā)育出現(xiàn)異常改變時(shí)，AFP的含量可能也會(huì)有所變動(dòng)，很多研究結(jié)果提示孕婦AFP的含量可用于評估母胎屏障完整通透性，AFP水平的增加會(huì)預(yù)測不良妊娠結(jié)局，比如胎兒畸形、早產(chǎn)兒、胎盤早剝等[16,17]。HCG是一種糖皮質(zhì)激素，是由人體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌。它能夠促進(jìn)雌激素和孕激素的形成，對于維持孕婦妊娠有著重要作用。妊娠第2周HCG的開始分泌，隨著孕周增加含量也是逐漸增加，孕10周左右含量達(dá)到最高。目前臨床上將AFP和HCG聯(lián)合檢測更多的適用于胎兒是否患有21三體綜合征、18三體綜合征、神經(jīng)管畸形等結(jié)構(gòu)異常和染色體異常。很多研究結(jié)果提示HCG含量增高和早產(chǎn)兒、GDM、胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局有很大的相關(guān)性[18]。我們的研究結(jié)果顯示AFP和HCG含量在低出生體重組和正常體重兒組的無差異，二者可能對于低出生體重的預(yù)測價(jià)值有限。但我們不能否認(rèn)AFP和HCG對于妊娠結(jié)局的影響很大。

綜上所述，孕中期uE3和孕早期PAPP-A含量的變化，尤其是uE3水平的降低，和新生兒體重的關(guān)系是比較密切的。uE3和PAPP-A的水平對于低出生體重有一定的預(yù)測價(jià)值。當(dāng)孕婦在妊娠期出現(xiàn)PAPP-A和uE3的含量降低時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該引起足夠的重視，對孕婦和胎兒狀況嚴(yán)格評估，確保母嬰安全。