王國(guó)強(qiáng) ，吳雨晨 ，*，姜變通 ，張志剛 ，，張彩云 ，，李 斌 ，岳偉崗 ，田金徽

（1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000）

急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）是一種較常見(jiàn)的內(nèi)科急危重癥[1]，常見(jiàn)原因有嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、誤吸、重癥急性胰腺炎、大面積燒傷等[2]，以嚴(yán)重呼吸窘迫、頑固性低氧血癥為臨床特征[3]。ARDS晚期患者常合并多器官功能障礙，甚至演變?yōu)槎嗥鞴俟δ芩ソ?，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，病死率高達(dá)60%[4]。機(jī)械通氣作為ARDS最重要的通氣支持手段，能夠在一定程度上降低ARDS死亡率[5]。機(jī)械通氣本身也可引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷，主要包括氣壓傷、容積傷等[6]。因此，提供有效的呼吸支持是降低病死率的關(guān)鍵[7]。高頻振蕩通氣（High Frequency Oscillatory Ventilation，HFOV）是一種獨(dú)特的機(jī)械通氣模式，它利用非常規(guī)的氣體交換機(jī)制在極低潮氣量和高頻率下通氣，這使其成為預(yù)防ARDS患者出現(xiàn)呼吸機(jī)所致肺損傷的潛在理想模式[8]。近年來(lái)，高頻振蕩通氣應(yīng)用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床意義及安全性已經(jīng)在很多實(shí)驗(yàn)中探究過(guò)，盡管HFOV在理論上具有令人信服的生理學(xué)依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了肺保護(hù)性通氣模式的目標(biāo)，并且對(duì)于治療成人ARDS似乎是理想的[7-8]，但是，大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)沒(méi)有監(jiān)測(cè)到HFOV對(duì)患者存活狀況的改善，對(duì)于高頻振蕩通氣降低病死率及不增加不良事件的發(fā)生仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究旨在探索HFOV與傳統(tǒng)機(jī)械通氣（Conventional Mechanical Ventilation，CMV）相比，能否降低成人急性呼吸窘迫綜合征患者的28、30天死亡率，以及是否會(huì)增加人工通氣的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索 The Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，搜索國(guó)內(nèi)外至今發(fā)表的有關(guān)HFOV與CMV作用于成人ARDS的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至 2019年10月27日。檢索關(guān)鍵詞或字段“acute respiratory distress syndrome”“acute lung injury”“high-frequency oscillatory ventilation”“conventional mechanical ventilation”“急性呼吸窘迫綜合征”“急性肺損傷”“高頻振蕩通氣”“常規(guī)機(jī)械通氣”“隨機(jī)”，查閱入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和其他相關(guān)的Meta分析。

1.2 篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)為關(guān)于HFOV與CMV的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；研究對(duì)象為年齡≥18歲的ARDS患者；研究報(bào)告的結(jié)果中，必須包含主要結(jié)局指標(biāo)：病死率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、觀察性研究；實(shí)驗(yàn)對(duì)象涉及兒童、嬰兒；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果不全或不相關(guān)；非中文或英文文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：病死率（28天、30天或60天）；次要結(jié)局指標(biāo)：低氧血癥、氣壓傷、酸中毒、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在去重和排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如有分歧，通過(guò)討論或由第三位研究者決定該研究是否被納入。提取資料包括：（1）該研究的基本信息：作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)別、樣本量、單一或多中心研究、ARDS患者的納入標(biāo)準(zhǔn)等；（2）研究特征：研究對(duì)象的一般人口學(xué)特征、研究時(shí)間、基線可比性、研究目的、研究結(jié)果等；（3）主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者根據(jù)5.1.0版Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，不一致的地方由第三位評(píng)價(jià)員介入并通過(guò)討論達(dá)成一致。主要評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、隨機(jī)分配方案是否隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)告的完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。由另外兩名研究員采用GRADE pro 3.6軟件對(duì)納入研究的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，一名研究員解答疑惑并進(jìn)行最終決策。根據(jù)GRADE Handbook提供的分級(jí)方法確定HFOV治療效果，然后根據(jù)5個(gè)降級(jí)條件和3個(gè)升級(jí)條件，全面評(píng)估證據(jù)質(zhì)量等級(jí)[9]。

1.6 資料分析

綜合運(yùn)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果若為二分類(lèi)變量，則采用比值比（OR）與95%可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。各研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochrane Q檢驗(yàn)和I2指標(biāo)（25%～49%代表低異質(zhì)性，50%～74%代表異質(zhì)性中等，75%～100%代表高異質(zhì)性），I2＜50%采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，假設(shè)檢驗(yàn)P＜0.05，同時(shí)繪制漏斗圖評(píng)價(jià)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 Meta分析結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)1 364篇，經(jīng)兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立逐層篩選，并交叉核對(duì)達(dá)成一致后，最終納入10篇RCT文章[10-19]，2 420例患者，其中高頻通氣組1 222例，傳統(tǒng)機(jī)械通氣組1 198例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入 10 篇 RCT，中文 2 篇[14，18]，英文 8 篇[10-13，15-17，19]，多中心RCT研究6篇[10-11，13，15-17]。所有研究對(duì)干預(yù)方法均有描述，且都有明確的結(jié)局指標(biāo)，納入文獻(xiàn)的總體特征和每篇文獻(xiàn)的基線情況見(jiàn)表1。

納入的10篇文獻(xiàn)中，9篇[10-17，19]隨機(jī)方法為計(jì)算機(jī)隨機(jī)序列產(chǎn)生，1 篇[18]隨機(jī)方法不清楚；8 篇[10-13，15-17，19]采用分配隱藏，2篇[14，18]不清楚；6 篇[10-12，15-17]采用盲法，2 篇[13，18]為非盲法，2 篇[14，19]不清楚；10篇[10-19]文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無(wú)失訪或退出，Bollen和Fe-rguson實(shí)驗(yàn)由于早期終止，故偏倚存在高風(fēng)險(xiǎn)，其余8篇[10，12-15，17-19]均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；9篇[10-18]文獻(xiàn)其他偏倚來(lái)源不清楚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2、3。本研究納入文獻(xiàn)均為RCT，對(duì)RCT研究GRADE軟件系統(tǒng)默認(rèn)為最高級(jí)別證據(jù)。因此，所有升級(jí)條件默認(rèn)為不加分。研究發(fā)現(xiàn)，僅病死率（28、30天）證據(jù)質(zhì)量為高級(jí)，其余結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級(jí)均為中級(jí)（見(jiàn)表2）。

表1 納入文獻(xiàn)資料概況

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目判斷

2.3 效果評(píng)價(jià)

圖3 納入研究偏倚項(xiàng)目比例

2.3.1 HFOV對(duì)ARDS患者病死率的影響 10篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中共有1篇[10]記錄了患者60天死亡率，其余9篇[11-19]記錄了患者28、30天死亡率，以觀察天數(shù)分亞組討論，總樣本量2 420人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.003，I2=66%）后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，效應(yīng)值為OR=1.04，95%CI（0.72-1.49），P=0.85，說(shuō)明與CMV相比，HFOV在降低ARDS患者死亡率方面并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，差異無(wú)顯著性（見(jiàn)圖4）。

2.3.2 HFOV對(duì)ARDS患者并發(fā)癥的影響 7篇文獻(xiàn)[10-11，13-16，19]觀察了患者氣壓傷發(fā)生率，總樣本量1 783人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.67，I2=0%）后采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)值為OR=1.18，95%CI（0.80-1.74），P=0.40；5 篇文獻(xiàn)[10-11，13，15，19]觀察了患者低氧血癥發(fā)生率，總樣本量952人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.57，I2=0%）后采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)值為 OR=0.55，95%CI（0.35-0.88），P=0.01；3篇文獻(xiàn)[10-11，15]觀察了患者酸中毒發(fā)生率，總樣本量757人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.38，I2=0%）后采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)值為OR=0.88，95%CI（0.42-1.88），P=0.75；5 篇文獻(xiàn)[10-11，15-16，19]報(bào)道了患者血流動(dòng)力學(xué)變化，總樣本量1 622人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.14，I2=42%）后采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)值為OR=1.16，95%CI（0.91-1.48），P=0.24。以上結(jié)果顯示，HFOV能降低ARDS機(jī)械通氣患者低氧血癥發(fā)生率，且并不會(huì)增加ARDS機(jī)械通氣患者氣壓傷、酸中毒及血流動(dòng)力學(xué)紊亂發(fā)生率（見(jiàn)圖5）。

表2 HFOV對(duì)成人ARDS治療效果的GRADE證據(jù)概要

圖4 高頻振蕩通氣對(duì)ARDS患者病死率的影響

2.3.3 HFOV對(duì)ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間的影響7篇文獻(xiàn)[10-11，13-17]記錄了患者機(jī)械通氣時(shí)間，總樣本量 2 261人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.86，I2=0%）后采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)值為SMD=0.1，95%CI（0.02-0.18），P=0.02；5篇文獻(xiàn)[11，13，15-17]記錄了患者ICU住院時(shí)間，總樣本量2 077人，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.21，I2=32%）后采用固定效應(yīng)模型，效應(yīng)值為SMD=0.01，95%C（I-0.08-0.09），P=0.89。以上結(jié)果顯示，HFOV并不會(huì)增加ARDS機(jī)械通氣患者ICU住院時(shí)間，并可能減少其機(jī)械通氣時(shí)間，差異有顯著性（見(jiàn)圖6）。

2.4 漏斗圖結(jié)果分析

根據(jù)漏斗圖的原理，各研究間存在發(fā)表偏倚，但這種偏倚在允許范圍內(nèi)，納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)圖7。

3 討論

高頻振蕩通氣作為一種新的通氣模式，具有高頻率、小潮氣量、高平均氣道壓的特點(diǎn)，近20年來(lái)廣泛應(yīng)用于新生兒科，被證實(shí)對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征有很好的療效[20]。1977年，F(xiàn)ort P等[21]第一次將HFOV應(yīng)用于17例CMV治療無(wú)效的成年ARDS患者后發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用HFOV能發(fā)揮更好的效果。此后關(guān)于HFOV作為常規(guī)機(jī)械通氣失敗后的補(bǔ)救措施的研究便層出不窮，現(xiàn)已成為成人ARDS的常見(jiàn)治療方法。本研究應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

圖5 高頻振蕩通氣對(duì)ARDS患者并發(fā)癥發(fā)生率的影響

圖6 高頻振蕩通氣對(duì)ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間的影響

圖7 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚漏斗圖

3.1 HFOV治療ARDS的安全性分析

此次Meta分析了10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，評(píng)估HFOV與CMV治療成人ARDS的死亡率和不良反應(yīng)發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，二者死亡率沒(méi)有任何差異，早期HFOV支持治療并未降低成人ARDS患者的30天死亡率，但將Derdak S等[10]2002年的研究中60天死亡數(shù)納入后，HFOV在降低ARDS機(jī)械通氣患者死亡率方面則表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。Sud等[22]2010年的結(jié)果顯示，高頻振蕩通氣能顯著降低成人和兒童ARDS患者病死率，與本研究結(jié)果不一致的可能原因有：（1）本次研究納入的研究對(duì)象為年齡≥18歲的成人ARDS患者；（2）本次研究既有多中心的大樣本研究，又有單中心的小樣本研究；（3）納入研究的HFOV組和CMV組患者接受了不同劑量的咪達(dá)唑侖、神經(jīng)肌肉阻滯劑、血管活性藥物等治療[13-14，19]，這也可能成為影響死亡率的因素；（4）研究中早期高頻振蕩通氣實(shí)施的時(shí)間和方案不完全一致。這些原因使得HFOV理論上的優(yōu)勢(shì)沒(méi)能體現(xiàn)在實(shí)際應(yīng)用中。

3.2 HFOV對(duì)ARDS的有效性分析

3.2.1 并發(fā)癥治療情況分析 現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，與CMV相比，HFOV應(yīng)用于ARDS機(jī)械通氣患者時(shí)的并發(fā)癥主要有低氧血癥、氣壓傷、血流動(dòng)力學(xué)紊亂及酸中毒等。研究發(fā)現(xiàn)，氣壓傷、血流動(dòng)力學(xué)紊亂及酸中毒發(fā)生率差異無(wú)顯著性，僅低氧血癥發(fā)生率有顯著性差異，早期行HFOV可降低ARDS機(jī)械通氣患者低氧血癥發(fā)生率。這與某些學(xué)者提出的，針對(duì)ARDS患者難以糾正的低氧血癥，使用HFOV是最佳選擇不謀而合[23-24]，可能是因?yàn)镠FOV潮氣量小于解剖死腔量，每次通氣時(shí)，造成的氣道峰壓低不會(huì)損傷已受損的肺泡和健存肺泡[24]，減少進(jìn)一步肺損傷；HFOV能夠維持一個(gè)較高水平的平均氣道壓，使肺內(nèi)功能殘氣量增加，從而使先前處于重力依賴區(qū)的不張肺泡和因疾病損傷引起的塌陷肺泡重新張開(kāi)，進(jìn)而改善氧合、提高氧分壓[25]。常頻機(jī)械通氣時(shí)，對(duì)于不能改善氧合的患者需要設(shè)置高濃度氧，由于長(zhǎng)期處于高濃度氧狀態(tài)，易導(dǎo)致氧中毒負(fù)面效應(yīng)。而HFOV能夠減少氧中毒的發(fā)生，這是因?yàn)槭褂肏FOV時(shí)，在較短時(shí)間內(nèi)就能夠改善患者氧合而降低氧濃度。與CMV相比，HFOV治療ARDS時(shí)，氣壓傷、血流動(dòng)力學(xué)紊亂及酸中毒發(fā)生率差異無(wú)顯著性，并不增加氣壓傷發(fā)生率，這與以前的薈萃分析[26]結(jié)果不同。

3.2.2 對(duì)機(jī)械通氣時(shí)間的影響 10篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中有7篇[10-11，13-17]觀察記錄了患者機(jī)械通氣時(shí)間。結(jié)果顯示，HFOV有助于降低ARDS機(jī)械通氣患者的機(jī)械通氣時(shí)間，差異有顯著性。溫迪等的研究指出，與CMV相比，HFOV治療ARDS，有延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間的趨勢(shì)[27-29]。Girard T D[29]認(rèn)為，由于人機(jī)對(duì)抗的原因，使用鎮(zhèn)靜劑和肌松藥物導(dǎo)致HFOV應(yīng)用于ARDS時(shí)機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)。4篇研究[15-17，19]提到，HFOV組使用鎮(zhèn)靜劑和肌松藥物的劑量比CMV組大，但沒(méi)有做具體對(duì)比研究，這也可能是影響兩組呼吸機(jī)使用時(shí)間的原因。

3.3 本研究的局限性

（1）納入各研究間存在異質(zhì)性，并非所有研究均報(bào)告了本次Meta分析關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)，從而導(dǎo)致Meta分析納入樣本量偏少；（2）文獻(xiàn)中各研究間高頻振蕩通氣的實(shí)施時(shí)間和參數(shù)設(shè)置不盡相同，這些均可能使Meta分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚，從而影響分析結(jié)果的可靠性；（3）納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，且研究時(shí)間跨度大（2002—2016年），期間醫(yī)療水平發(fā)生了顯著變化，從而引起相應(yīng)的研究偏倚。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，與CMV相比較，HFOV雖并未顯著降低成人ARDS患者病死率，但可顯著降低低氧血癥發(fā)生率、縮短機(jī)械通氣時(shí)間，且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。所以，尚需同期大樣本、多中心、隨機(jī)臨床對(duì)照研究，以證明HFOV不應(yīng)僅作為CMV失敗的補(bǔ)救手段，而應(yīng)成為成人ARDS患者機(jī)械通氣的首選模式。