張會(huì)濤 ， 尚 麗 ，李秋雅 ，呂文浩 ，馮博帥，李嚴(yán)生，M Abu-Harb，郭 青

1.河北省衡水市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科(衡水 053000)；2.河南省中醫(yī)院腔鏡中心(鄭州 450000)；3.謝菲爾德兒童醫(yī)院兒童呼吸科 (英國(guó));4.武警特色醫(yī)學(xué)中心研究部(天津 300162)

頑固性腹水為肝硬化晚期時(shí)的一項(xiàng)主要特征，其形成、程度均與門靜脈高壓密切相關(guān)[1-2]?，F(xiàn)階段肝硬化腹水的整體臨床療效欠佳，尚無(wú)特效根治方法，臨床上主要通過(guò)對(duì)癥治療緩解患者主要癥狀[3-4]。人體內(nèi)有效環(huán)血容量缺乏可導(dǎo)致肝硬化腹水發(fā)生及進(jìn)展，并可使有效血容量持續(xù)降低[5-6]。血管收縮類藥物能夠經(jīng)由收縮血管起到加大有效血容量，降低腹水形成的功效。特利加壓素為人工合成型血管加壓類藥物，在肝硬化腹水的治療中可發(fā)揮減少腹水，增強(qiáng)腎臟灌流，加大腎小球?yàn)V過(guò)率改善腎功能等作用。中醫(yī)中藥在治療本病方面歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)本病的相關(guān)記載，本院自擬護(hù)肝利水湯應(yīng)用于本病的治療當(dāng)中，報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2016年12月至2017年3月間收治的94例肝硬化腹水患者納入本次研究，將入選患者隨機(jī)均分為西藥組與聯(lián)合組，每組分別納入47例患者。西藥組中男24例，女23例；年齡為41～72歲，平均(56.89±7.09)歲；Child Pugh分級(jí)：B級(jí)25例，C組22例；腹水程度：中度26例，重度21例；原發(fā)病：乙型肝炎14例，丙型肝炎11例，酒精性脂肪肝13例，其他9例。

聯(lián)合組中男25例，女22例；年齡為42～74歲，平均(57.13±7.46)歲；Child Pugh分級(jí)：B級(jí)24例，C組23例；腹水程度：中度25例，重度22例；原發(fā)?。阂倚透窝?3例，丙型肝炎10例，酒精性脂肪肝14例，其他10例。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《臨床診療指南·消化系統(tǒng)疾病分冊(cè)》肝硬化腹水相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[7-8]。具體標(biāo)準(zhǔn)：①有肝硬化史和(或)誘因肝臟疾病史；②經(jīng)本院超聲、CT、MRI等醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查確診；③有腹脹、尿少、下肢水腫等失代償期肝硬化癥狀表現(xiàn)；④腹水超過(guò)1000 ml時(shí)可聞及移動(dòng)性濁音，或有腹壁靜脈曲張、脾增大等表現(xiàn)；⑤中醫(yī)診斷可見(jiàn)腹大、脹滿，按壓有入囊裹水感，食少、便溏、畏寒，舌白、苔滑膩，脈緩；⑥中醫(yī)診斷或可見(jiàn)：面色萎暗、發(fā)黃，倦怠、疲乏，顏面、下肢水腫，尿少。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①兼具上述中、西醫(yī)診斷要求的患者；②自愿參加，取得知情同意者；③入組前兩周內(nèi)無(wú)其他中醫(yī)、中藥治療史的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)核性腹膜炎、惡性腫瘤等其他原因誘發(fā)的腹水；②合并心、腦、腎功能嚴(yán)重不全或器質(zhì)性病變的患者；③有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤有意識(shí)不清、精神疾病、認(rèn)知障礙及溝通障礙的患者；⑥對(duì)研究中的用藥有過(guò)敏反應(yīng)者。本次研究經(jīng)本院倫理委員批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 西藥組：臥床休息，限鈉(0.6～1.2 g/d)，限水，戒酒，維持水電解質(zhì)平衡、維持酸堿平衡、抗病毒等對(duì)癥治療。給予還原型谷胱甘肽(國(guó)藥準(zhǔn)字H19991068)1.2 g溶于0.9%生理鹽水(國(guó)藥準(zhǔn)字H20123456)250 ml中靜脈滴注，1次/d。呋塞米片(國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074)20～40 mg/次，1次/d，口服。人血白蛋白(國(guó)藥準(zhǔn)字S10940057)10～20 g，靜脈滴注，2～3次/周。特利加壓素(批準(zhǔn)文號(hào)：H20091056)1 mg加入至5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，1次/d。14 d為1個(gè)療程，上述藥物用量均由主管醫(yī)師根據(jù)患者在治療期間的具體情況調(diào)整用量。

2.2 聯(lián)合組：在西藥組上述治療的同時(shí)加用本院自擬護(hù)肝利水湯治療，方劑組成：生黃芪60 g，丹參30 g，澤瀉、云苓各24 g，炒白術(shù)、茵陳、地龍各15 g，桂枝、豬苓、蘇子各12 g，炙甘草10 g。加減：消化不良加雞內(nèi)金12 g，陳皮10 g；泛酸加海螵蛸10 g，黃連6 g，吳茱萸3 g；腹脹重者加萊菔子15 g，大腹皮12 g；舌紅苔少、尿熱尿少加白茅根30 g，淡竹葉6 g；口苦、口干加蘆根30 g，竹茹10 g；便秘加火麻仁、當(dāng)歸各10 g。諸藥合為一劑，由本院中藥方使用專用煎藥機(jī)，按水煎法濃煎為湯劑120 ml×2袋，于每日早、晚溫服。

3 觀察方法

3.1 臨床指標(biāo)：觀察兩組患者治療前、治療后(一個(gè)療程后)臨床指標(biāo)：腹圍、體重、腹水深度、24 h尿量的變化情況。

3.2 血清指標(biāo)：于治療前后觀察兩組患者血清指標(biāo)血清白蛋白(ALB)、肌酐(Cre)，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)的變化。分別于治療前后采集全部患者空腹外周靜脈血樣6 ml，均分為兩份，其中1份血樣使用全自動(dòng)型凝血儀按比濁法測(cè)定PT；另1份血樣于無(wú)菌室內(nèi)靜置20 min后，置入離心機(jī)，按3000 r/min的速度處理10 min后，取得患者血清樣本，按免疫酶聯(lián)吸附法檢測(cè)ALB、Cre水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技公司。

3.3 門靜脈壓力指標(biāo)：分別于治療前后使用麥迪遜四維彩色多普勒超聲儀測(cè)定患者門靜脈壓力指標(biāo)，包括門靜脈主干內(nèi)徑、門靜脈血流量、門靜脈血流速及脾靜脈內(nèi)徑。同時(shí)觀察用藥安全性。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 于一個(gè)療程結(jié)束后依據(jù)《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見(jiàn)》評(píng)估臨床療效[9]。腹水、面部、四肢等水腫基本消失，腹圍體重均達(dá)到發(fā)病前水平，24 h尿量高于1.5 L，各項(xiàng)生化指標(biāo)達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)為顯效；腹水、肢體、顏面等水腫有所消退，體重降低2 kg及以上，腹圍縮小5 cm及以上，24 h尿量高于1.0 L但均未達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)生化指標(biāo)有所改善為有效；以未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情進(jìn)展為無(wú)效；總有效為顯效與有效之和。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效評(píng)估結(jié)果比較 見(jiàn)表1。聯(lián)合組總有效率為97.87%，西藥組為85.11%，聯(lián)合組總有效率高于西藥組，療效程度聯(lián)合組更為良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效評(píng)估結(jié)果比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比 見(jiàn)表2。兩組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者腹水深度、24 h尿量、體重、腹圍均較本組治療前改善，且聯(lián)合組均好于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

3 兩組患者治療前后兩組血清指標(biāo)與PT對(duì)比 見(jiàn)表3。治療前，兩組患者PT及各項(xiàng)血清指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者ALB、PT、Cre均較本組治療前改善，且聯(lián)合組均好于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 兩組患者門靜脈壓力指標(biāo)、脾靜脈內(nèi)徑對(duì)比 見(jiàn)表4。治療前兩組患者脾靜脈內(nèi)徑、各項(xiàng)門靜脈壓力指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組門靜脈主干內(nèi)徑、門靜脈血流量、門靜脈血流速及脾靜脈內(nèi)徑均較本組治療前改善，且聯(lián)合組均好于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后Cre、ALB、PT比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后門靜脈壓力指標(biāo)、脾靜脈內(nèi)徑比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

5 兩組患者安全性對(duì)比 兩組均無(wú)嚴(yán)重肝腎不良反應(yīng)報(bào)告。

討 論

隨著我國(guó)居民收入水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及外出就餐比例的升高，我國(guó)由脂肪肝、酒精肝各種肝炎進(jìn)展形成的肝硬化發(fā)生率出現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)。腹水是肝硬化進(jìn)展過(guò)程中的一項(xiàng)重要標(biāo)記性癥狀，當(dāng)腹水形成時(shí)多提示不良預(yù)后[10-11]。腹水出現(xiàn)后的1年內(nèi)臨床病死率可達(dá)15%左右，5年病死率則高達(dá)44%～85%左右[12-13]。因此，腹水一直是肝硬化治療中的一項(xiàng)重點(diǎn)。肝硬化腹水的形成機(jī)制目前仍尚未能完全清晰，多認(rèn)為與門靜脈高壓、抗利尿激素過(guò)度表達(dá)、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)紊亂、低蛋白血癥等諸多因素相關(guān)。而上述諸多因素均由肝功能減退所致，因此臨床治療中應(yīng)充分重視改善患者的肝功能。西醫(yī)西藥主要通過(guò)改善患者的相關(guān)癥狀進(jìn)行治療。其中特利加壓素對(duì)于改善患者腹水具有一定功效。其起效機(jī)制主要為：促進(jìn)內(nèi)臟血管收縮而降低門靜脈壓力，減少腹水形成；通過(guò)重塑內(nèi)臟血流分布調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)平衡。雖然西醫(yī)西藥治療本病具有起效迅速的明確優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)致病根源尚無(wú)顯著功效，亦導(dǎo)致其臨床療效仍有進(jìn)一步提升空間。中醫(yī)中藥在治療本病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)理論認(rèn)為本病屬于“腹脹、鼓脹、水臌”等范疇[14]。經(jīng)過(guò)歷代中醫(yī)名家的研究，認(rèn)為本病因脾失運(yùn)化而起，臨床治療應(yīng)從脾入手，利水護(hù)肝、柔肝為要。本院據(jù)此自擬護(hù)肝利水湯應(yīng)用于臨床，方中桂枝味辛、甘，性溫，歸心經(jīng)、肺、膀胱經(jīng)，有發(fā)汗通陽(yáng)、溫經(jīng)解表作用，常用于關(guān)節(jié)疼痛、胸痹、水腫，痰飲、癥瘕、脘腹疼痛等癥；云苓性平、味甘、淡，歸心、脾、腎經(jīng)，有健脾安神、利水滲濕功效，多用于水腫，小便不利、痰飲、泄瀉，心悸、失眠等癥；豬苓味甘、淡，性平，歸腎、膀胱經(jīng)，有利水滲濕功效，常用于水腫、小便不利、泄瀉等癥的治療，臨床發(fā)現(xiàn)豬苓有利水而不傷陰之特點(diǎn)；炒白術(shù)味甘、苦，性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣，止汗、安胎、燥濕利水功效，多用于治療脾虛納少、腹脹便溏、眩悸、痰飲、水腫等癥；澤瀉性寒、味甘淡，入腎、膀胱經(jīng)，具滲濕、利水、泄熱之功，多用于尿渾濁、小便排出不暢，肢體、腰部沉重感、困重感等癥；茵陳味辛、苦，性微寒，主要治療黃疸尿少，暑濕、濕溫、濕瘡瘙癢；生黃芪性微溫、味甘，為補(bǔ)氣之圣藥，具有補(bǔ)中益氣、托瘡生肌功效；丹參味苦、性輕寒，具有化瘀、安神、活血養(yǎng)血涼血、消癰等效用；丹參主治于心腹疼痛、月經(jīng)不調(diào)、癥瘕積聚、心悸、失眠；丹參一味，功同四物，集養(yǎng)血、活血于一身；蘇子味辛、性溫，歸肺、大腸經(jīng)，有宣肺降氣、消痰潤(rùn)便功效；地龍味咸、性寒，入肝、脾、膀胱經(jīng)，有清熱熄風(fēng)、利尿、平喘，通絡(luò)功效，現(xiàn)代藥理研究地龍有減少血小板聚集、改善微循環(huán)作用，本方主要取其改善微循環(huán)、疏通經(jīng)絡(luò)、利尿作用；炙甘草味甘、有益氣調(diào)中、和解諸藥作用。

聯(lián)合組采用護(hù)肝利水湯聯(lián)合特利加壓素治療后，臨床療效得到顯著提升。蘇洪佳等研究認(rèn)為以健脾理論擬方治療本病能夠有效提高肝硬化腹水患者的肝功能與臨床療效[15]。本次研究結(jié)論與其相符。通過(guò)對(duì)比可知，治療后兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)、ALB、Cre、PT均較治療前改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于西藥組；提示聯(lián)合應(yīng)用用藥治療方法能夠進(jìn)一步改善肝硬化腹水患者的血清指標(biāo)，對(duì)于提高患者預(yù)后水平具有積極作用。治療后聯(lián)合患者的門靜脈壓力指標(biāo)與脾靜脈直徑均優(yōu)于西藥組，表明通過(guò)聯(lián)合用藥治療能夠進(jìn)一步降低患者門靜脈壓力，縮小脾靜脈內(nèi)徑，對(duì)于延緩患者病情進(jìn)展具有重要的積極意義。

綜上所述，護(hù)肝利水湯聯(lián)合特利加壓素治療肝硬化腹水患者，能夠有效提高本病的整體臨床療效水平，且在進(jìn)一步改善患者各項(xiàng)血清指標(biāo)、凝血酶原時(shí)間，降低門靜脈壓力、縮小脾靜脈等方面均具有明確的積極作用。