麻敏

圍繞新冠疫情，2020年的生物制藥領(lǐng)域不論是相關(guān)研究還是商業(yè)交易都激增，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界競相進(jìn)行新疫苗開發(fā)或藥物重定向，根據(jù)美國一家關(guān)注基因工程及生物技術(shù)的網(wǎng)站GEN的統(tǒng)計，目前全球在研的新冠藥物及候選疫苗數(shù)量已經(jīng)到達(dá)甚至超過300款。

資本市場對新興的技術(shù)和療法充滿了熱情，融資、并購及IPO的增加助推了包括基因編輯和合成生物學(xué)等新療法的快速發(fā)展。2021年的生物制藥領(lǐng)域?qū)宫F(xiàn)出怎樣的趨勢？通過與專家及其他行業(yè)人士訪談之后，GEN總結(jié)了六大趨勢，對此進(jìn)行了梳理：

1.基因療法：大藥廠積極布局，大額交易不斷

21年前的9月，Jesse Gelsinger為了治愈自己罕見的遺傳疾病，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受了腺病毒基因治療，此項(xiàng)治療觸發(fā)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致Jesse死于多器官衰竭。他的死引起了整個科學(xué)界的強(qiáng)烈反響，并對開展這項(xiàng)研究的賓夕法尼亞大學(xué)中心進(jìn)行了調(diào)查，基因療法的發(fā)展大大放緩。

直到20年后，腺相關(guān)病毒AAV被發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)技術(shù)才再次站在生物醫(yī)學(xué)研究的前沿，作為載體，AAV載體能夠更安全地將基因轉(zhuǎn)入到細(xì)胞。

隨后，美國通過了兩種針對遺傳性疾病的基因療法，一種是Luxturna失明療法，治療兒童失明，另一種是Zolgensma肌肉萎縮療法，治療神經(jīng)肌肉疾病，這也是基因治療領(lǐng)域的標(biāo)志性時刻。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）明確了相關(guān)政策，以開發(fā)和評估基因療法，預(yù)計到2025年，每年將批準(zhǔn)10種～20種基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品。

隨著目前正在進(jìn)行的近1000項(xiàng)基因治療研究，未來幾年似乎將出現(xiàn)更多具有里程碑的成果，F(xiàn)DA專員Stephen Hahn宣誓就職時說：“這些曾經(jīng)只是概念性的療法，正在迅速成為一種治療現(xiàn)實(shí)?！?/p>

大型制藥公司早已覺察，并熱衷于利用基因治療來擴(kuò)大其在2021年及以后的業(yè)務(wù)布局。2020年10月，Bayer同意以40億美元的價格收購Asklepios BioPharmaceutical（AskBio），兩天后，Novartis用2.8億美元收購了Vedrere Bio，它是眼基因療法的開發(fā)商。羅氏公司投入18億美元來利用Dyno Therapeutics的CapsidMap平臺研發(fā)下一代腺相關(guān)病毒（AAV）載體，以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝定向的基因治療。

提交phe NIXI/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03952156）的陽性數(shù)據(jù)三天后，輝瑞在Homology Medicines上投資了6000萬美元用來購買同源藥物。生物技術(shù)巨頭Biogen和Sangamo Therapeutics則聯(lián)合開發(fā)Sangamo基因調(diào)節(jié)療法候選藥物，預(yù)估為Sangamo帶來27億美元以上的收益。

然而，基因治療并沒有就此一帆風(fēng)順。據(jù)醫(yī)藥媒體STAT報道，2020年，3名罕見神經(jīng)肌肉疾病患者因肝臟并發(fā)癥在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性基因治療中死亡，2020年10月，一名ⅡA/ⅢA型粘多糖貯積?。∕PS ⅢA）五歲患者在Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)（NCT03612869）中喪生。

這使得原本期望年底獲得FDA批準(zhǔn)的AT132和LYS-SAF302基因治療叫停，2020年8月，一種血友病基因療法也被FDA拒絕，并被要求提供更多數(shù)據(jù)。

麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究教授，霍雷基因治療中心和病毒載體核心研究室主任，李微波稀有疾病研究所所長高光平博士說：“這絕對是一個警鐘，要求該領(lǐng)域更認(rèn)真地考慮劑量的增加，而不是僅僅簡單地提高效力，而要更加重視CMC（化學(xué)，生產(chǎn)和控制）?！?/p>

盡管如此，但此次死亡并沒有產(chǎn)生像Jesse Gelsinger去世之后的糟糕影響。根據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的說法，基因療法的資金同比增長了近三倍，在2020年的第三季度，增長了178%，達(dá)到35億美元。在2020年前九個月，融資額增長近114%，高達(dá)120G美元。

該聯(lián)盟在2020年第三季度記錄了373個基因治療試驗(yàn)，相比第二季度的359個增長了四個百分點(diǎn)，略高于2019年同期記錄的370個，其中，第一階段115項(xiàng)，第二階段223項(xiàng)，第三階段32項(xiàng)。

2.基因編輯：CRISPR及更多

Genome editing是一種新興的基因工程技術(shù)，可以在基因組水平上對DNA序列進(jìn)行改造。在基因組特定點(diǎn)切斷DNA，產(chǎn)生位點(diǎn)特異性DSB（雙鏈斷裂），建立人工內(nèi)切酶，也稱“分子剪刀”，并通過同源重組（homologous recombination，HR）或者非同源末端連接（Nonhomologous end joining，NHEJ）兩種修復(fù)途徑，完成定點(diǎn)轉(zhuǎn)基因、基因敲除和特異突變的引入。

基因組編輯技術(shù)可以做三種基因組定點(diǎn)修飾

2020年11月，基因編輯項(xiàng)目開展了巨額融資合作。Eli Lilly（禮來）致力于投入高達(dá)27億美元來使用Precision Biosciences公司的ARCUS基因組編輯平臺，研究和開發(fā)潛在的遺傳性疾病體內(nèi)療法。拜耳的投資部門Leaps by Bayer牽頭為Metagenomi進(jìn)行了6500萬美元的A輪融資，Metagenomi是基于CRISPR的基因編輯系統(tǒng)的開發(fā)商，主導(dǎo)細(xì)胞和基因療法開發(fā)。

CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals持續(xù)致力于研究CTX001，這是一種CRISPR/Cas9基因編輯療法，在患輸血依賴性β-地中海貧血的人身上證明了其概念，并在患有鐮狀細(xì)胞病的人身上證實(shí)了其有效性。

2020年11月的市場報告推測，CRISPR的市場總額將從2020年的16.5億美元上漲至2023年的25.7億美元，2030年將上升到67億美元。一旦解決了專利相關(guān)的法律糾紛，該市場預(yù)計將增長更快。

3.生物醫(yī)藥融資：值得注意的融資、并購及IPO

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的特色從來都是高投入、高收益、高風(fēng)險和長周期，也是維持研發(fā)活動持續(xù)進(jìn)行的前提，為應(yīng)對變幻莫測的國際科技競爭態(tài)勢，各國大型藥企格外重視科研，并進(jìn)行長期大力度投資，據(jù)此看來，大批藥企在2021年大概率會迎來收獲期。

創(chuàng)紀(jì)錄的風(fēng)投數(shù)據(jù)表明，大量資金流入生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。2021年，這種趨勢預(yù)計將繼續(xù)下去，在并購，IPO和股票市場上保持強(qiáng)勁勢頭。

由PWC和CB Insights發(fā)布的《Money Tree報告》中顯示，到2020年第三季度，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資額為59億美元，創(chuàng)歷史新高，其中生物技術(shù)囊括39億美元，是2019年同期投資額的2倍多。

PWC美國制藥和生命科學(xué)合伙人歐斯曼卡巴Ousmane Caba告訴GEN：“COVID-19似乎對生物技術(shù)和生命科學(xué)行業(yè)影響不大。COVID并未停止IPO，交易和并購?！?/p>

Caba說，近幾個月來有兩個因素在推動融資。一種是利用數(shù)據(jù)剖析生物學(xué)的能力。第三季度最大的風(fēng)險投資接受者是一家數(shù)字生物公司Recursion，在拜耳帶領(lǐng)下，該公司完成了2.39億美元超額認(rèn)購D輪融資。另一種是藥物開發(fā)者和投資者在對抗擊癌癥方面的興趣，特別是通過技術(shù)能夠適用于多種癌癥治療。

Caba研究發(fā)現(xiàn)，以癌癥為目標(biāo)的治療推動了一系列巨額并購交易。2019年10月，GileadSciences以210億美元完成了對Immunomedics的收購，這一舉動通過一流的乳腺癌治療方法加強(qiáng)買家對投資組合的信心，這種治療方式于2020年4月份獲得了FDA加速認(rèn)證。Illumina計劃以80億美元的價格收購癌癥血液測試開發(fā)商Grail，該交易定于2021年完成。

醫(yī)藥市場在發(fā)行股票方面也顯示出強(qiáng)勁的實(shí)力。據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)表明，在2020年的前9個月中，生物制藥公司籌集到93.2億美元，覆蓋51個IPO，相比2019年同期在41個IPO中籌到的36億美元，增加了兩倍多?？傊?，在2020年，生物技術(shù)股票持續(xù)見漲。比如，到2020年11月20日，NASDAQ生物技術(shù)指數(shù)為4364.15美元，較2019年同期的3581.05美元增加近兩成。

4.藥物開發(fā)：腫瘤和阿爾茲海默癥

2021年最受關(guān)注的藥物開發(fā)事件為由Biogen與Eisai共同開發(fā)的阿茲海默病候選藥物aducanumab是否能夠得到FDA的批準(zhǔn)。

2020年11月，F(xiàn)DA的PCNSDAC拒絕批準(zhǔn)aducanumab。在分析表明該試驗(yàn)不太可能達(dá)到其主要目標(biāo)后，Biogen在2020年3月停止了該藥的Ⅲ期試驗(yàn)EMERGE和ENGAGE。然后，在10月份，Biogen報告說已經(jīng)有了EMERGE試驗(yàn)的更大數(shù)據(jù)集，并且對該數(shù)據(jù)集的分析顯示出臨床衰退的顯著減少。Biogen還指出，在ENGAGE試驗(yàn)中，部分患者的數(shù)據(jù)支持了有關(guān)EMERGE試驗(yàn)的新結(jié)論。

“我們認(rèn)為aducanumab將在2021年初收到完整的答復(fù)信，要求在批準(zhǔn)前進(jìn)行另一項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)。我們預(yù)估2024年獲得批準(zhǔn)的可能性為40%，”Andersen說?！叭绻鸅iogen收到完整的回復(fù)信，他們將決定是繼續(xù)投資aducanumab，還是將精力集中在已經(jīng)與合作伙伴Eisai進(jìn)行了Ⅲ期試驗(yàn)的相似抗體BAN2401上?！?/p>

Andersen補(bǔ)充說，Aducanumab要么會引起對阿爾茨海默氏癥項(xiàng)目更多注意力和更高評價，要么會削弱基于清除淀粉樣斑塊療法的熱情：“無論怎樣，我們都希望繼續(xù)投資于其他作用機(jī)制，尤其是tau，以及其他能更好穿越血腦屏障的治療手段，例如Denali的富含亮氨酸重復(fù)激酶2的小分子抑制劑（由Biogen授權(quán)），或是基于RNA的療法。”

根據(jù)Andersen的說法，藥物開發(fā)商還將繼續(xù)看到腫瘤學(xué)方面的進(jìn)展。

5.細(xì)胞療法：大大小小的買家

細(xì)胞療法是指在體外通過生物工程改造培養(yǎng)特殊活細(xì)胞，并將其送回體內(nèi)，來維護(hù)、恢復(fù)和接替受損傷的細(xì)胞，并在體內(nèi)添加新的細(xì)胞。主要有干細(xì)胞和免疫細(xì)胞兩種方式。投資者對此項(xiàng)技術(shù)抱有很高的期望。

2020年11月，PerkinElmer同意以約3.83億美元價格收購Horizon Discovery Group，同月，Sanofi斥資約3.64億美元收購了自然殺傷細(xì)胞療法開發(fā)商Kiadis Pharma，這些療法大多數(shù)針對癌癥，但臨床前開發(fā)中的一種療法針對新冠。

兩家制藥巨頭致力打造專注于細(xì)胞療法開發(fā)的環(huán)境。2020年9月份，Takeda Pharmaceutical在其位于波士頓的研究總部內(nèi)開設(shè)了一家新的研發(fā)細(xì)胞療法工廠。10月份，Astellas Pharma開放了一個1.2億美元的工廠，為Astellas再生醫(yī)學(xué)研究所（AIRM）提供研發(fā)場地，這個位于馬薩諸塞州韋斯特伯勒的新工廠將專注于細(xì)胞療法的研發(fā)及生產(chǎn)。

細(xì)胞療法融資的增長速度驚人。根據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的統(tǒng)計，到2020年第三季度末，細(xì)胞療法的融資額高達(dá)30億美元，到現(xiàn)在已經(jīng)突破110億美元，同期分別增長97%和242%。評估細(xì)胞療法的Ⅰ期試驗(yàn)的數(shù)量從41項(xiàng)增加到50項(xiàng)（分別針對2019年前三個季度和2020年前三個季度），但在第Ⅱ期和第Ⅲ期有所下降。

6.合成生物學(xué)：萬億級的生物經(jīng)濟(jì)浪潮

合成生物學(xué)的工程學(xué)屬性是其核心，用以設(shè)計生物系統(tǒng)和生物工廠。合成生物學(xué)內(nèi)涵的核心，是它的“會聚特性”，其會聚了“發(fā)現(xiàn)能力”，“建造能力”和“發(fā)明能力”，整合了科學(xué)研究、工程學(xué)理念和顛覆性技術(shù)，從而全面提升“創(chuàng)新能力”。這項(xiàng)學(xué)科或許會改變我們在生產(chǎn)、制造、優(yōu)化、加工以及疾病防治過程中的行為方式。

美國合成生物媒體網(wǎng)站SynBioBeta最近分享了一些數(shù)字，向投資者說明了合成生物學(xué)的吸引力在增加。2020年上半年，該行業(yè)的總?cè)谫Y達(dá)到30.41億美元（56家公司中），而在2019年同期是19億美元（在65家公司中）。最大的一筆融資是7億美元，由Sana Biotechnology籌集，這是一家基于工程細(xì)胞療法的開發(fā)商。

合成生物學(xué)資金訓(xùn)練持續(xù)到下半年。2020年9月，Zymergen籌集了3億美元，旨在推動其向3萬億美元的化學(xué)和材料行業(yè)擴(kuò)張。加快生產(chǎn)用于電子應(yīng)用的生物預(yù)制透明膜;并將其他產(chǎn)品商業(yè)化，應(yīng)用于電子、農(nóng)業(yè)、消費(fèi)者護(hù)理和醫(yī)療保健。

SynBioBeta創(chuàng)始人John Cumbers近期在《福布斯》評論說：“冠狀病毒并沒有影響由合成生物學(xué)驅(qū)動所產(chǎn)生的約4萬億美元的生物經(jīng)濟(jì)?！?/p>

COVID-19正在幫助推動合成生物學(xué)活動，并將在2021年持續(xù)。Ginkgo Bioworks在5月籌集了7000萬美元，用于發(fā)展大規(guī)模的測試設(shè)備。2020年7月，該公司宣布從NIH快速診斷先進(jìn)技術(shù)平臺（RADx-ATP）項(xiàng)目中獲得約4000萬美元的獎勵，來擴(kuò)展其新冠病毒自動化檢測技術(shù)。（綜合整理報道）（編輯/小文）