李淑群 秦輝霞 索麗雅

[摘要] 目的 探究系統(tǒng)性炎癥應答因子作為肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后指標可行性分析和研究。 方法 回顧性分析2012年8月～2013年8月我院110例肝外轉(zhuǎn)移晚期癌患者臨床資料，計算外周血的淋巴細胞/單核細胞的比值（LMR）、血小板/淋巴細胞的比值（PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞的比值（NLR），通過工作特征曲線（ROC曲線）確定將患者分為高比值組和低比值組，比較兩組患者的臨床資料和預后，采用Cox回歸模型分析，評價各指標對預后的影響。 結(jié)果 （1）高NLR組術(shù)后5年生存率（11.11%）顯著比低NLR組（30.77%）低（χ2=5.851，P=0.016）;（2）高LMR組術(shù)后5年生存率（28.99%）顯著高于低LMR組（12.20%）（χ2=4.129，P=0.042）;（3）高PLR組術(shù)后5年生存率（9.09%）顯著低于低PLR組（25.76%）（χ2=4.748，P=0.029）。Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、NLR、分化程度、LMR、術(shù)后是否輔助化療和PLR是肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后的相關(guān)因素，其中年齡、TNM分期、分化程度、NLR是肝外轉(zhuǎn)移晚期癌的獨立預后因素。 結(jié)論 高NLR、高PLR及低LMR是肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后的危險因素，其中高NLR是預后的獨立危險因素。

[關(guān)鍵詞] LMR;NLR;PLR;肝外轉(zhuǎn)移晚期癌;預后

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）08-0027-04

Feasibility analysis and study on systemic inflammatory response factors as prognostic indexes of advanced extrahepatic metastatic cancer

LI Shuqun1? ?QIN Huixia2? ?SUO Liya1

1.Department of Hepatobiliary Surgery， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin? ?541001， China; 2.Department of Cardiovascular Medicine， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin? ?541001， China

[Abstract] Objective To investigate the feasibility analysis and study on systemic inflammatory response factors as prognostic indexes of advanced extrahepatic metastatic cancer. Methods Retrospective analysis was performed on the clinical data of 110 patients with advanced extrahepatic metastatic cancer in our hospital from August 2012 to August 2013. The lymphocyte/monocyte ratio（LMR）， platelet/lymphocyte ratio（PLR）， and neutrophil/lymphocyte ratio（NLR） of peripheral blood were calculated. Patients were divided into the high ratio group and the low ratio group according to their working characteristic curve（ROC curve）. The clinical data and prognosis of patients were compared between the two groups， and Cox regression model was used to analyze and evaluate the effects of each index on prognosis. Results （1）The 5-year survival rate in the high NLR group（11.11%） was significantly lower than that in the low NLR group（30.77%）（χ2=5.851， P=0.016）. （2）The 5-year survival rate in the high LMR group（28.99%） was significantly higher than that in the low LMR group（12.20%）（χ2=4.129， P=0.042）. （3）The 5-year survival rate in the high PLR group（9.09%） was significantly lower than that in the low PLR group（25.76%）（χ2=4.748， P=0.029）. Cox regression analysis results showed that age， TNM stage， NLR， differentiation degree， LMR， whether to perform postoperative adjuvant chemotherapy and PLR were related factors for the prognosis of advanced extrahepatic metastatic cancer， wherein age， TNM stage， differentiation degree and NLR were independent prognostic factors for advanced extrahepatic metastatic cancer. Conclusion High NLR， high PLR and low LMR are risk factors for prognosis of advanced extrahepatic metastatic cancer， wherein high NLR is an independent risk factor for prognosis.

[Key words] LMR; NLR; PLR; Advanced extrahepatic metastatic cancer; Prognosis

肝癌作為目前我國較為常見的惡性腫瘤之一，其死亡率僅次于食管癌和胃癌。疾病早期患者無顯著特征，中晚期會出現(xiàn)肝區(qū)明顯疼痛、進行性消瘦、腹脹、上腹部包塊等。出現(xiàn)上述癥狀時，患者多已經(jīng)處于癌癥中晚期。若不予以及時治療，患者生存時間僅有0.7～8個月[1-2]。大量臨床資料表明肝癌的預后一般較差，其中一個重要原因就是發(fā)病隱匿，多數(shù)患者待臨床癥狀出現(xiàn)時就診已被確診為中晚期，因此，肝外轉(zhuǎn)移晚期癌治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于及時發(fā)現(xiàn)預后不良和改善預后[3]。自“細胞病理學之父”魯?shù)婪颉し茽柦B提出“炎癥可能是腫瘤發(fā)生的原因之一”這一觀點以來，臨床不斷對其進行研究，大量研究結(jié)果也證實了炎癥可能會引起部分腫瘤的發(fā)生，是腫瘤患者預后的潛在危險因素。一些學者認為[4]，炎癥與腫瘤的關(guān)系主要包括誘導發(fā)生和促進發(fā)展兩方面，炎癥反應在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程中發(fā)揮著極其重要的作用，腫瘤的發(fā)生率可通過控制或消滅炎癥反應來降低。外周血的淋巴細胞/單核細胞的比值（Lymphocyteand monocyte ratio，LMR）、血小板/淋巴細胞的比值（Platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞的比值（Neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）在癌癥中的作用已廣泛應用，但對于肝外轉(zhuǎn)移晚期癌患者預后影響的研究報道尚少。本研究旨在探究NLR、LMR和PLR與肝外轉(zhuǎn)移晚期癌患者預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院收治的110例肝外轉(zhuǎn)移晚期癌患者，均為我院2012年8月～2013年8月所收治，其中男61例，女49例，年齡41～82歲，平均（64.25±6.13）歲。納入標準[5]：（1）所有病例均經(jīng)術(shù)后病理組織學證實符合入組要求。（2）無其他臟器系統(tǒng)病變者。（3）有完整的臨床資料者。排除標準[6]：（1）合并慢性炎性疾?。ㄈ缏灾夤苎?、炎性腸病等）者。（2）存在感染或其他炎性疾病者。（3）此次確診為肝外轉(zhuǎn)移晚期癌之前曾患其他腫瘤者。入選患者均簽署或其家屬簽署患者知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過（XG-LS-2012021）。各組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

收集患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小等資料，并收集患者的外周血血常規(guī)檢查資料，計算NLR、LMR和PLR指標。對患者進行隨訪，隨訪日期截止至2018年12月30日?？偵鏁r間為手術(shù)日至因本病死亡或隨訪截止日。

1.2.1 臨界值的確定及分組? 以入院時檢測的NLR、LMR和PLR值和2年后生存率為依據(jù)繪制ROC曲線所示。計算出NLR、PLR和LMR的曲線下面積分別為0.864、0.798和0.831。計算出臨界值分別為NLR=2.71、PLR=133.24、LMR=3.51。以此臨界值分別將患者分為高NLR組（NLR>2.71，45例）和低NLR組（NLR≤2.71，65例）、高LMR組（LMR>3.51，69例）和低LMR組（LMR≤3.51，41例）、高PLR組（PLR>133.24，44例）和低PLR組（PLR≤133.24，66例）。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，單因素和多因素Cox回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、LMR和PLR與患者預后的關(guān)系

隨訪期間共有13例患者失訪，在生存時間上，低NLR組顯著比高NLR組長（P<0.05），高LMR組顯著比低LMR組長（P<0.05），低PLR組顯著比高PLR組長（P<0.05）;在術(shù)后5年生存率上，低NLR組（30.77%）顯著高于NLR組（11.11%）（P<0.05），高LMR組（28.99%）顯著低于LMR組（12.20%）（P<0.05），低PLR組（25.76%）顯著高于PLR組（9.09%）（P<0.05）。見表2。

2.2 影響預后的單因素和多因素Cox回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤分化程度、術(shù)后是否輔助化療、腫瘤TNM分期、NLR、LMR和PLR是肝外轉(zhuǎn)移晚期癌患者預后的相關(guān)因素（P<0.05）;將其納入Cox多因素回歸模型，采用向前條件回歸篩選影響肝外轉(zhuǎn)移晚期癌的獨立預后因素，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤TNM分期、分化程度，NLR水平是影響肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后的獨立因素（P<0.05）。見表3、圖1。

3 討論

肝癌患者免疫功能低下，特別是局部免疫微環(huán)境異常，導致機體免疫防御反應不能有效進行，是肝癌產(chǎn)生免疫逃避、容易轉(zhuǎn)移復發(fā)的重要因素[7]。在肺癌、胃癌等腫瘤患者的研究中已證實，NLR有利于腫瘤的發(fā)展擴散，伴有高NLR值的腫瘤患者往往預后不良，其中多種炎性細胞及免疫系統(tǒng)信號分子均參與了該過程[8-9]。

隨著各種不同測序技術(shù)的發(fā)展，人類基因信息不斷被挖掘，癌癥的治療也進入了基因大數(shù)據(jù)時代。特別是第一代、第二代測序技術(shù)的日新月異，各種高通量、高精度的儀器設備被發(fā)明使用，極大豐富了疾病預后、篩選分子標志物的手段[10-11]。Budhu A等[11]利用肝癌癌旁組織基因表達譜，篩選出一組炎癥免疫相關(guān)基因，可以準確預測腫瘤轉(zhuǎn)移，準確率達到90%以上。此表達譜包含17個免疫相關(guān)基因，主要包括Th1/Th2型細胞因子、人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ型分子、腫瘤壞死因子（TNF）等分子基因[12]。17個細胞因子表達譜相比其他臨床預后指標，其可作為獨立預后因子，因為不同轉(zhuǎn)移潛能肝臟微環(huán)境中有不同的優(yōu)勢細胞因子表達譜，微環(huán)境由抗炎狀態(tài)向免疫抑制，轉(zhuǎn)變可能會促進腫瘤轉(zhuǎn)移[13-14]。研究表明，外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板是影響腫瘤微環(huán)境的重要因素，可能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和遠處轉(zhuǎn)移。中性粒細胞識別并與細菌結(jié)合，在炎癥反應中補充其抗體。它們在偽足的細胞質(zhì)中形成吞噬細胞，與溶酶體結(jié)合形成吞噬溶酶體，達到殺菌作用。在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細胞從外周血遷移到腫瘤組織，形成以n1和n2亞型為主的腫瘤相關(guān)中性粒細胞。n1型腫瘤相關(guān)中性粒細胞促進腫瘤壞死因子α的表達[15]。腫瘤壞死因子α、脂肪酸合成酶（Fas）基因和C-my等基因的增殖或高表達可誘導細胞淋巴毒性T淋巴細胞的活化，抑制腫瘤細胞的生長發(fā)育，而n2型腫瘤相關(guān)中性粒細胞可促進IRS-I-PI3K-磷酸化AKT通路中分子表達，起到促進腫瘤生長的作用。單核細胞在體內(nèi)通過吞噬或產(chǎn)生抗體殺死癌細胞。在單核細胞及其趨化蛋白-1及其受體ccl2/ccr2信號通路的作用下，單核細胞在腫瘤周圍聚集，誘導分化為巨噬細胞，形成腫瘤相關(guān)巨噬細胞。因此，外周血中單核細胞的數(shù)量可以代表巨噬細胞。本研究通過生存分析發(fā)現(xiàn)，Cox單因素回歸分析顯示，肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后與年齡、腫瘤分化程度、術(shù)后是否輔助化療、腫瘤TNM分期、NLR、LMR和PLR水平有關(guān)，低LMR組術(shù)后5年生存率明顯低于高LMR組（P<0.05），高NLR組和高PLR組患者的術(shù)后5年生存率明顯低于低NLR組和低PLR組（P<0.05），此外，分析結(jié)果還提示NLR水平可以作為肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后的獨立預后因素，提示NLR、PLR和LMR均可作為肝外轉(zhuǎn)移晚期癌的預后標志，NLR>2.71（即NLR水平升高）的肝外轉(zhuǎn)移晚期癌患者預后不良。高NLR可作為TNM分期的補充來檢測肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后。

綜上所述，高NLR、高PLR及低LMR是肝外轉(zhuǎn)移晚期癌預后的危險因素，其中高NLR是預后的獨立危險因素。

[參考文獻]

[1] 鄒偉婕，陳立，黃學卿，等. 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與中性粒細胞比值對肝癌患者TACE治療預后的影響[J]. 介入放射學雜志，2017，26（8）：705-711.

[2] 何朝濱，林小軍. 中性粒細胞/淋巴細胞比值血小板/淋巴細胞比值與TACE治療肝癌患者預后的相關(guān)性[J]. 中國腫瘤臨床，2017，44（6）：283-288.

[3] 廖媛，潘淑茹，曹寶華，等. 外周血中性粒/淋巴細胞比值對行TACE治療的肝癌患者預后的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志，2018，34（11）：1787-1790.

[4] 于艷龍，劉中華，史贏，等. 術(shù)前中性粒細胞與淋巴細胞比值和腫瘤相關(guān)因素預測肝癌患者微血管浸潤[J]. 中華肝膽外科雜志，2019，25（2）：120-123.

[5] 臧爽，陳路鋒，牛猛，等. 肝癌患者肝動脈化療栓塞術(shù)后血液指標對栓塞綜合征預測價值分析[J]. 中華腫瘤防治雜志，2015，22（8）：623-628.

[6] 李威，楊學剛，周石，等. TACE前中性粒細胞/淋巴細胞比值對青年肝癌預后的影響[J].實用放射學雜志，2015，31（11）：1852-1855.

[7] 吳曉龍，畢新宇，李智宇，等. 術(shù)后中性粒細胞和淋巴細胞比值與肝細胞癌切除術(shù)后復發(fā)及患者生存的關(guān)系[J]. 中華腫瘤雜志，2018，40（5）：365-371.

[8] 王少虎，曹毅，張浩洋，等. 中性粒細胞與淋巴細胞比值和預后營養(yǎng)指數(shù)對乙肝相關(guān)性肝癌切除的預后意義[J]. 中華普通外科雜志，2017，32（5）：433-437.

[9] 葉伯根，孫惠川，湯釗猷，等. 炎癥免疫相關(guān)指標預測肝癌患者術(shù)后復發(fā)與預后[J]. 肝膽外科雜志，2014，22（3）：234-238.

[10] 張澤信，侯立朝. 程序性細胞死亡因子4在腫瘤及炎癥中的交叉作用研究進展[J]. 陜西醫(yī)學雜志，2014，24（7）：918-919.

[11] Budhu A，Roessler S，Zhao X，et al. Integrated metabolite and gene expression profiles identify lipid biomarkers associated with progression of hepatocellular carcinoma and patient outcomes[J]. Gastroenterology，2013，144（5）：1066-1075.

[12] 張婷婷，梁軍. 慢性炎癥促肝細胞癌發(fā)生發(fā)展的作用機制研究進展[J]. 山東醫(yī)藥，2018，58（9）：92-95.

[13] Elias D，F(xiàn)aron M，Iuga BS，et al. Prognostic similarities and differences in optimally resected liver metastases and peritoneal metastases from colorectal cancers[J]. Annals of Surgery，2014，261（1）：157.

[14] Takuya Saito，Hayao Nakanishi，Yoshinari Mochizuki，et al. Preferential HER2 expression in liver metastases and EGFR expression in peritoneal metastases in patients with advanced gastric cancer[J]. Gastric Cancer，2015，18（4）：711-719.

[15] Sadegh Leila，Chen Peter W，Brown Joseph R，et al. NKT cells act through third party bone marrow-derived cells to suppress NK cell activity in the liver and exacerbate hepatic melanoma metastases[J]. International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer，2015，137（5）：1085-1094.

（收稿日期：2019-12-16）