時(shí)瀟洋，高 曉，仲竹娟，王前玉，劉 慧

碰撞瘤是由兩種不同的組織學(xué)成分組成的腫瘤，彼此并列生長(zhǎng)，無相互交織區(qū)域[1]，它們是一種罕見的腫瘤，術(shù)前活檢通常只涉及腫瘤的多種成分中的一種，因此在根治性手術(shù)切除術(shù)前很難準(zhǔn)確診斷。碰撞瘤可以發(fā)生在食管、胃、結(jié)腸、直腸、肝臟、腎上腺、子宮等器官[2]，三源性碰撞瘤更為罕見，其診斷主要依賴組織形態(tài)及免疫表型。由于文獻(xiàn)報(bào)道的碰撞瘤病例較少，其生物學(xué)行為在很大程度上仍然未知[1]。實(shí)驗(yàn)表明腫瘤能夠在有腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境中表現(xiàn)出更具侵襲性的行為[3]，提示惡性碰撞瘤比其中單一成分腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的預(yù)后。因此碰撞瘤的生物學(xué)行為對(duì)患者的治療具有重要指導(dǎo)意義[4]。本文現(xiàn)報(bào)道1例賁門三源性(神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌)碰撞瘤，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高臨床及病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，79歲，因出現(xiàn)進(jìn)食梗阻感2個(gè)月就診；于外院行胃鏡檢查示食管下段癌，病理示：中分化鱗狀細(xì)胞癌。患者于宿遷市第一人民醫(yī)院行食管癌根治切除術(shù)。

1.2 方法食管癌根治切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，廣泛取材，石蠟包埋、切片及常規(guī)HE染色，由兩位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法讀片，取腫瘤碰撞處組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，一抗包括p40、p63、CK5/6、CgA、Syn、CD56、CK7、CK20、CDX2、Villin、p53、Ki-67，一抗及二抗均購(gòu)自福州邁新公司，免疫組化染色采用MaxVision兩步法，DAB顯色，設(shè)自制芯片(闌尾、肝臟、胰腺、扁桃體)外對(duì)照及標(biāo)本內(nèi)對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 眼觀送檢食管及近端胃切除標(biāo)本，食管段長(zhǎng)3.5 cm，直徑2～3 cm，近端胃的胃小彎長(zhǎng)10 cm，胃大彎長(zhǎng)12 cm，距食管上切緣1 cm，距近端胃下切緣4.5 cm，見一潰瘍型腫物，大小7.5 cm×6 cm×1.2 cm；腫瘤由食管延續(xù)至胃黏膜小彎側(cè)，侵犯食管壁及胃壁全層；食管周淋巴結(jié)1枚；胃左周圍淋巴結(jié)21枚；賁門旁淋巴結(jié)1枚；第8組淋巴結(jié)2枚；第9組淋巴結(jié)2枚。

2.2 鏡檢腫瘤由三種完全不同的組織學(xué)成分構(gòu)成(圖1)。第一種為鱗狀細(xì)胞癌成分，瘤細(xì)胞呈巢狀分布，中央可見角化珠形成，瘤細(xì)胞大小相對(duì)一致，可見細(xì)胞間橋，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤組織與周圍正常鱗狀上皮間存在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變移行區(qū)。第二種為腺癌成分，瘤細(xì)胞呈腺管樣排列，核異型性顯著，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤組織與周圍正常腺上皮存在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變移行區(qū)。第三種為神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分，瘤細(xì)胞呈巢狀，可見菊形團(tuán)樣排列，腫瘤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞的4～5倍，細(xì)胞核異型顯著，胞質(zhì)少，核仁不清，核分裂象多見(20個(gè)/10 HPF)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。神經(jīng)內(nèi)分泌癌位于腺癌與鱗狀細(xì)胞癌之間(圖2、3)，并與后兩者緊鄰，三種成分分界清楚，無相互移行。

2.3 免疫表型腫瘤的三種成分中，鱗狀細(xì)胞癌成分表達(dá)p40(圖4)、p63、CK5/6，Ki-67增殖指數(shù)為30%，p53陽性率為60%；神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分表達(dá)CgA(圖5)、Syn、CD56；腺癌成分表達(dá)CK7；此外神經(jīng)內(nèi)分泌癌與腺癌成分均表達(dá)CDX2和Villin，并且兩者Ki-67增殖指數(shù)均為40%，p53陽性率均為80%。

2.4 病理診斷賁門碰撞癌，潰瘍型；高分化鱗形細(xì)胞癌約占腫瘤上部1/3，侵犯管壁全層，并累及周圍脂肪組織；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G3)約占腫瘤中部1/3，侵犯深肌層；中分化腺癌占腫瘤下部1/3，侵犯管壁全層，并累及周圍脂肪組織?？梢娚窠?jīng)侵犯(三種組織學(xué)成分均見神經(jīng)侵犯)及脈管內(nèi)癌栓(癌栓為腺癌成分)。胃左周圍淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移(10/21)；10枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中，6枚為單純腺癌轉(zhuǎn)移，1枚為單純鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，1枚為單純神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移，1枚為神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺癌雙重轉(zhuǎn)移(圖6)，1枚為鱗狀細(xì)胞癌及腺癌雙重轉(zhuǎn)移。另送食管周、賁門旁、第8組及第9組淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移(0/1、0/1、0/2、0/2)。TNM分期：T3N3M0。

2.5 預(yù)后及隨訪本例患者行食管癌根治切除術(shù)后，因年齡較大，未行化療。術(shù)后5個(gè)月，因食欲較差，偶有哽咽癥狀再次入院，復(fù)查胸部CT及腹部超聲未見明顯異常改變。對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)后出院，2019年7月為最后隨訪日期，術(shù)后27個(gè)月，患者狀況良好。

3 討論

碰撞性腫瘤由不同類型腫瘤并列生長(zhǎng)，無或只有極小的移行區(qū)域[1]。1919年Meyer最早將碰撞瘤定義為起源于兩種不同組織的腫瘤，在它們進(jìn)一步生長(zhǎng)的過程中彼此侵襲，常見于不同組織交界的區(qū)域。Spagnolo和Heenan在1972年提出碰撞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)必須存在兩種組織結(jié)構(gòu)及起源不同的腫瘤成分；(2)這兩個(gè)組成部分必須有一些分離，即使存在混合區(qū)域，但仍能確認(rèn)為雙重起源；(3)在碰撞區(qū)域，還可觀察到各種過渡模式[5]，在診斷碰撞瘤前還應(yīng)排除轉(zhuǎn)移瘤[6]。在本例中，腫瘤的鏡下形態(tài)滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，在三種組織學(xué)成分中，鱗狀細(xì)胞癌與小細(xì)胞癌緊鄰，無移行區(qū)域；神經(jīng)內(nèi)分泌癌與腺癌緊密相鄰，無移行區(qū)域。

Tanabe等[7]報(bào)道3例三源性食管碰撞癌，認(rèn)為腫瘤可能起源于全能原始細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，首先發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌，隨后通過腫瘤進(jìn)展過程中的基因和表型的不穩(wěn)定，鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞群發(fā)生腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌雙向分化。Milne等[8]對(duì)食管胃交界處鱗狀細(xì)胞癌與腺癌的2例碰撞和3例復(fù)合腫瘤進(jìn)行p53和雜合性缺失(loss of heterozygosity LOH)分析，發(fā)現(xiàn)p53突變與LOH模式相同。這些理論認(rèn)可碰撞瘤的雙克隆性，并有遺傳數(shù)據(jù)的支持。筆者認(rèn)為，本例三源性碰撞癌的發(fā)生，兼具共存腫瘤成分的偶然相遇和同一腫瘤祖細(xì)胞的雙重分化，原因分析：(1)其中的鱗狀細(xì)胞癌成分發(fā)生于食管部，與周圍組織來源相同，并與周圍正常鱗狀上皮間存在移行過程；腺癌成分發(fā)生于胃，其與周圍組織來源相同，并且兩者相隔一定距離，之間被神經(jīng)內(nèi)分泌癌間隔。(2)p53與Ki-67在腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌的表達(dá)一致，其表達(dá)與p53和Ki-67在鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域的表達(dá)存在明顯的差異；此外CDX2與Villin也同時(shí)在神經(jīng)內(nèi)分泌癌與腺癌中表達(dá)，提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌與腺癌的潛在同源性。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，碰撞瘤的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究及更多病例的觀察。

Campbell等[3]在小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，腫瘤能夠在有適宜的生長(zhǎng)環(huán)境中表現(xiàn)出更具侵襲性的行為，這提示惡性碰撞瘤較其中單一成分腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的預(yù)后。Tanabe等[7]報(bào)道3例食管三源性碰撞瘤中，患者均在食管癌切除術(shù)后不久發(fā)生彌漫性腫瘤復(fù)發(fā)，并于術(shù)后14個(gè)月內(nèi)死亡。因此這些腫瘤的生物學(xué)行為對(duì)患者的治療具有重要指導(dǎo)意義，每例均應(yīng)采取個(gè)體化治療，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)驗(yàn)，治療應(yīng)針對(duì)更具侵襲性的成分[9]。

①②③④⑤⑥

圖1圖中左上區(qū)域?yàn)橄侔?紅箭頭)，中間為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(黑箭頭)，右下部為鱗形細(xì)胞癌(黃箭頭)圖2腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌交界處

圖3鱗狀細(xì)胞癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌交界處圖4p40在鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域呈強(qiáng)陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域呈陰性，EnVision兩步法圖5CgA在神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域呈強(qiáng)陽性，腺癌區(qū)域呈陰性，EnVision兩步法圖6同一淋巴結(jié)內(nèi)腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌雙重轉(zhuǎn)移

總之，三源性碰撞瘤臨床罕見，充分取材以及準(zhǔn)確的診斷非常重要，這些腫瘤可能有助于揭示癌癥行為的秘密，包括腫瘤的發(fā)生、分化和粘連，其相關(guān)的臨床特點(diǎn)也有待更多的病例進(jìn)一步總結(jié)[4]，本例患者由于術(shù)后生存期長(zhǎng)，更值得持續(xù)隨訪，觀察其后續(xù)病程改變。