2020年3月27日，上海市科協(xié)舉辦的“病毒演變、進(jìn)化、傳播的基礎(chǔ)研究與防治實(shí)踐（從SARS到COVID-19）”研討會在上?？茖W(xué)會堂召開。長期從事病毒研究和疫苗研發(fā)以及在新冠肺炎疫情防控和救治一線的多位院士、知名專家參加了研討會，從多學(xué)科、多角度探討新冠病毒和新冠肺炎疫情的防控與治療工作。這里選取部分專家的發(fā)言與讀者分享。

聞玉梅

中國工程院院士、復(fù)旦大學(xué)教授、上海市微生物學(xué)會榮譽(yù)理事長

進(jìn)一步加快疫苗研發(fā)步伐

隨著新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）疫情在全球蔓延，疫苗被寄予了眾望，也被認(rèn)為是解決問題的根本。

疫苗研發(fā)有幾個關(guān)鍵的要素：首先，是要有科學(xué)技術(shù)的支撐，包括現(xiàn)代微生物學(xué)、現(xiàn)代免疫學(xué)、流行病學(xué)、傳染病學(xué)等學(xué)科的知識儲備，各學(xué)科研究人員共同參與，協(xié)同合作；其次，要建立經(jīng)呼吸道、消化道傳播并散播病原微生物的數(shù)種動物模型，探索一些新型動物模型的建立；再次，建立較為全面的檢測保護(hù)性免疫應(yīng)答及自身免疫應(yīng)答的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，完成病原微生物免疫應(yīng)答、保護(hù)性免疫應(yīng)答等基礎(chǔ)工作；最后，疫苗的研發(fā)需要國際合作，事實(shí)上，我國的疫苗已經(jīng)在與國際同行進(jìn)行合作，如果能有一個連接全球科學(xué)家的平臺，那將會極大促進(jìn)疫苗的研發(fā)。

目前的疫苗開發(fā)都是針對主動的特異性免疫，這種免疫一般只針對一種病原體，可以預(yù)防疾病，但是研發(fā)和實(shí)驗(yàn)過程耗時長、資金投入大、風(fēng)險高。那么，在感染源不明或是需要緊急預(yù)防的情況下，是否能研發(fā)出能夠刺激人體產(chǎn)生被動的非特異性免疫、具有通用特性的應(yīng)急性疫苗呢？這樣的應(yīng)急性疫苗或許有其特有的優(yōu)勢：不針對特定的細(xì)菌或病毒，因此可以提前生產(chǎn)準(zhǔn)備，一旦發(fā)生疫情就可以直接上“戰(zhàn)場”，在短期內(nèi)能夠應(yīng)對大規(guī)模突發(fā)傳染病。

非特異性免疫是相對于特異性免疫而言，指的是人天然就具有的對外來病原微生物的免疫反應(yīng)。這種免疫反應(yīng)的特點(diǎn)是：不會針對某一種病毒或是細(xì)菌，而具有通用特性；其反應(yīng)速度快，一旦發(fā)現(xiàn)外來入侵者，機(jī)體就會馬上啟動這一工作；在對抗入侵者的戰(zhàn)斗中，非特異性免疫反應(yīng)始終存在，并保持著一定的強(qiáng)度。從生物進(jìn)化角度看，非特異性免疫更加原始，而依賴免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體的特異性免疫，則更加精準(zhǔn)、高效，也是進(jìn)化樹上層的生命體才有的能力。

非特異性免疫是抗擊傳染病的第一道防線。以非特異性免疫作為理論基礎(chǔ)，我們可以研發(fā)一種通用的應(yīng)急性疫苗。這種疫苗可以在短期內(nèi)激發(fā)機(jī)體的非特異性免疫，在突如其來的疫情面前能迅速發(fā)揮保護(hù)作用，以此幫助人們更好地應(yīng)對那些未知的病原體。

研制應(yīng)急性疫苗，需要滿足幾個條件：一是不會引發(fā)自身免疫應(yīng)答，避免出現(xiàn)“殺敵八百、自損一千”的情況；二是主要針對呼吸道、消化道的多種病原體，最好能促進(jìn)黏膜免疫應(yīng)答，并提高機(jī)體的系統(tǒng)免疫應(yīng)答；三是制備成型的疫苗需性質(zhì)穩(wěn)定，便于儲存與運(yùn)送；四是疫苗可以經(jīng)過口服或經(jīng)黏膜吸入，如噴霧或滴鼻；五是價格低廉，可大規(guī)模制備和使用。未來研發(fā)需要考慮到這些方向，進(jìn)一步建立應(yīng)急疫苗體系。

盧洪洲

上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記

治療策略應(yīng)與科研相結(jié)合

上海市公共衛(wèi)生臨床中心作為新冠肺炎的定點(diǎn)醫(yī)院，擔(dān)負(fù)了上海市新冠肺炎患者集中收治的任務(wù)，是上海應(yīng)對各類重大傳染病的“主力軍”，也被譽(yù)為上海應(yīng)對新冠肺炎疫情的最后一道防線。

上海截至目前沒有出現(xiàn)疫情社區(qū)流行，沒有醫(yī)務(wù)人員感染，治愈率也很高，這體現(xiàn)了上海的總體水平。上海新冠肺炎的治療策略是有自己的優(yōu)勢的：首先是一人一策，提升了治愈率；二是呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)、急診醫(yī)學(xué)、感染科、心理咨詢、中醫(yī)科等多學(xué)科專家坐鎮(zhèn)現(xiàn)場，聯(lián)合會診；三是科學(xué)、合理地用藥，客觀理性地使用激素；四是實(shí)時動態(tài)了解患者信息，隨時按需調(diào)整治療方案；五是上海式特殊護(hù)理，每2小時翻身拍背，輔助改善肺部墜積性肺炎。

值得注意的是，本次疫情中，上海重癥病人的病死率也是非常低的。細(xì)胞因子風(fēng)暴通常被認(rèn)為是新冠肺炎患者向重癥和危重癥發(fā)展的重要因素：新冠病毒感染人體后，迅速激活病原性T細(xì)胞，大量產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和白介素-6等因子，從而形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致患者嚴(yán)重的肺部和其他器官免疫損傷，病情在短時間內(nèi)急劇惡化，最終導(dǎo)致低血壓、凝血障礙、心肺肝腎等重要器官功能衰竭，以及急性呼吸窘迫綜合征，危及生命。

應(yīng)對細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。為此，上海市公共衛(wèi)生臨床中心在輕癥患者病房專門安排了一組專家，監(jiān)測患者的肺部影像學(xué)變化、呼吸功能變化及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。一旦患者指標(biāo)出現(xiàn)波動，立馬從輕癥病房轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)室，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，并通過藥物、氧療阻止重癥化。上海市公共衛(wèi)生臨床中心自2月9日起就開展了常規(guī)“細(xì)胞因子”檢測，以協(xié)助診斷和治療。

有效的防控治療手段也需要與科研進(jìn)一步結(jié)合。在疫情初期，上海市公共衛(wèi)生臨床中心、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張永振教授團(tuán)隊(duì)第一時間把武漢新型冠狀病毒的全基因序列測出來，并在線發(fā)表在《自然》上。團(tuán)隊(duì)獲得的新型冠狀病毒全基因序列是全球最早公布的，對之后全球的防疫和研究工作意義重大。

我們團(tuán)隊(duì)在《中華醫(yī)學(xué)雜志》英文版上發(fā)表了“2019年新型冠狀病毒疾病康復(fù)患者的病毒RNA持續(xù)及清除時間研究”。研究認(rèn)為，與咽拭子相比，新冠肺炎患者糞便中病毒RNA清除延遲，因此，迫切需要對新冠肺炎患者的糞便運(yùn)輸進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以降低風(fēng)險；另一方面，新冠肺炎患者應(yīng)定期進(jìn)行糞便病毒RNA檢測，即使在康復(fù)期也應(yīng)如此。不過，由于患者尿液或血液的低陽性率，通過這種途徑傳播的可能性很小。

科研最終的目的是服務(wù)于臨床，治療患者仍然是第一要務(wù)。因此，在研究的基礎(chǔ)上，我們認(rèn)識到由于新冠患者在咽拭子核酸檢測轉(zhuǎn)陰后，其糞便中仍可以持續(xù)排毒，我們進(jìn)一步加強(qiáng)了糞便管理，警惕消化道傳播，同時將患者糞便核酸檢測納入患者日常管理及解除隔離的標(biāo)準(zhǔn)中。目前看來，采取這個方法和標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)是有價值的。同時，基于皮質(zhì)類固醇治療會延長患者氣道和消化道病毒清除時間的研究發(fā)現(xiàn)，在治療過程中我們不建議對輕癥患者使用，重癥患者也應(yīng)慎用。

為了更好地保護(hù)醫(yī)務(wù)人員，上海市公共衛(wèi)生臨床中心除了對負(fù)壓病房進(jìn)行清潔區(qū)、緩沖區(qū)、限制區(qū)三區(qū)劃分外，還讓要進(jìn)入病房的醫(yī)務(wù)人員霧化吸入干擾素卡帕，到目前為止，上海市公共衛(wèi)生臨床中心醫(yī)護(hù)人員零感染。

如今，上海與和世界衛(wèi)生組織一直保持非常密切的聯(lián)系，每個星期都有電視和電話會議、采訪及相應(yīng)的討論，我們也希望好的診療和防控經(jīng)驗(yàn)得到進(jìn)一步推廣。

張文宏

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任、新冠肺炎上海醫(yī)療救治專家組組長

上海在本次疫情中交出了好答卷

上海這次新冠肺炎疫情的救治模式是先進(jìn)的，即舉全市之力，把最優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)、最好的資源集中到上海市公共衛(wèi)生臨床中心。我認(rèn)為上海在本次疫情中交出了非常好的答卷。

從長遠(yuǎn)來看，這次的新型冠狀病毒也許是人類歷史上最難對付的病毒之一，因?yàn)樵跉v史上沒有一個病毒的特性這么詭異。埃博拉雖然兇險但是走不遠(yuǎn)，停留在非洲；SARS癥狀重但傳播力不強(qiáng)；流感易暴發(fā)但癥狀很輕，可以置之不理；而新冠肺炎正好介于當(dāng)中，傳播力極強(qiáng)，但是癥狀又不輕，它的狡猾之處還在于有無癥狀感染者。因此，這個病毒的防控難度可能會超出人類的估計(jì)。

目前，上海的疫情防控已經(jīng)進(jìn)入下半場，當(dāng)前的防疫重點(diǎn)已從“內(nèi)防擴(kuò)散”轉(zhuǎn)向“外防輸入”，特別是一些無癥狀感染者，其可能成為潛在的傳播源。

無癥狀感染的特點(diǎn)是沒有臨床癥狀，病原學(xué)檢測卻呈陽性。無癥狀感染也意味著有相當(dāng)多的人通過自己的免疫功能可以很好地控制病毒，不像SARS那樣會引起重癥導(dǎo)致死亡，但無癥狀感染者仍具有傳染的可能。

對于無癥狀感染者，無法依靠體征篩查出來，那么為了降低社區(qū)傳播隱患，應(yīng)在第一時間發(fā)現(xiàn)和鑒別，因此快速診斷體系的建立極為重要，這可能成為防止社區(qū)傳播的利器。

目前無癥狀感染者的發(fā)現(xiàn)主要是通過主動篩查：我們在篩查一些密切接觸者時發(fā)現(xiàn)病人攜帶病毒，但是沒有癥狀，而他攜帶病毒的延續(xù)時間會超過三個星期，這些人如果不去醫(yī)院就不會被發(fā)現(xiàn)；另外就是海外回來人員，如果他們不被檢測和隔離，或者就算進(jìn)行了隔離，兩個星期內(nèi)沒有癥狀，那么在隔離期結(jié)束后仍有可能造成極大的傳播風(fēng)險。

上海從頭到尾采取的措施都是非常嚴(yán)格的。目前，上海對入境來滬人員實(shí)施100%的新冠病毒核酸檢測，這一措施可以最大限度地篩查來自境外的無癥狀感染者；入境人員進(jìn)滬后還要隔離兩個星期；此外，還有第三道防線——就是由上海市衛(wèi)健委組建的110多家發(fā)熱門診和180多家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心發(fā)熱哨點(diǎn)門診，這個網(wǎng)絡(luò)大家通常看不見，但是卻很重要，因?yàn)樵谶@個網(wǎng)絡(luò)下，如果有漏網(wǎng)之魚也會被篩查到，之后疾控中心會對篩查出來的病例進(jìn)行追蹤。

至于疫情是否會反復(fù)，這可能取決于三大因素：一是疫情所在的國家和地區(qū)是不是會出現(xiàn)有出院病人肺炎復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)為慢性帶毒的情況；二是是否還有一些目前沒有發(fā)現(xiàn)的無癥狀感染者存在于人群當(dāng)中；三是境外的輸入性風(fēng)險。

我認(rèn)為上海的防控體系是比較完善的，但是也不能保證將來永遠(yuǎn)沒有病例，因?yàn)槿澜绲囊咔闆]有控制好，就不能100%保證一個病例都不會進(jìn)來。我們要做的就是時刻做好準(zhǔn)備，如果有病例進(jìn)來也能在控制范圍之內(nèi)。

回顧此次疫情防控救治工作，我們的醫(yī)院能夠第一時間發(fā)現(xiàn)病毒并鑒別出來，完成了基因測序，說明我國這方面的能力正在逐步提高；第二是上海的醫(yī)療診斷體系已經(jīng)建好，這為防止社區(qū)暴發(fā)奠定了很好的基礎(chǔ)。鑒于上海的境外輸入壓力，下一步的工作重點(diǎn)仍是抓診斷和治療，構(gòu)筑上海防控救治的“銅墻鐵壁”。

這次疫情的最終消除還是要依靠科技支撐。如果沒有科技支撐，未來相當(dāng)長的時間內(nèi)，臨床醫(yī)生可能會忙忙碌碌，永無停歇，因?yàn)殡S時會有無癥狀的病人造成社區(qū)傳播和流行。我們不希望一直做“救火隊(duì)員”，只有科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開展密切的合作，在科技支撐下形成精準(zhǔn)的防控體系，才能掌握主動權(quán)，徹底控制住疫情。

趙國屏

中國科學(xué)院院士、中科院上海植物生理生態(tài)研究所研究員、上海市微生物學(xué)會榮譽(yù)理事長

未來的醫(yī)學(xué)研究需有機(jī)整合資源

SARS病毒從動物傳到人以及人傳人過程中，關(guān)鍵位點(diǎn)發(fā)生了變化，感染力也發(fā)生了變化，但新冠病毒的感染能力一直很強(qiáng)，其關(guān)鍵位點(diǎn)也沒有發(fā)生大的突變。按現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，新冠病毒的突變速率要比SARS病毒慢了一個數(shù)量級。從這個角度看，新冠病毒早已變得非常適應(yīng)人體細(xì)胞環(huán)境，可以說是適應(yīng)性突變后期的病毒。

從長期開展病毒基礎(chǔ)研究的經(jīng)驗(yàn)來看，病毒研究通常分為三個階段：第一個階段是要了解病毒是什么，這屬于分類；第二個階段是了解病毒怎么進(jìn)化和演化，這屬于進(jìn)化；第三個階段是了解病毒在環(huán)境中的生存狀態(tài)，也就是生態(tài)環(huán)境。

我國的傳染病防控體系，包括臨床醫(yī)學(xué)研究、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和預(yù)防醫(yī)學(xué)研究，病毒研究的分類、進(jìn)化和環(huán)境三個階段可以分別對應(yīng)臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)。其中，臨床醫(yī)學(xué)的研究對象是病原微生物，涉及病理學(xué)、生理學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等；基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究對象是細(xì)胞、核酸，涉及微生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等；預(yù)防醫(yī)學(xué)的研究對象是人群，涉及病原生理學(xué)、遺傳學(xué)等。這三者相互結(jié)合，構(gòu)成了傳染病防控、治療和研究的三角體系。

目前，我國的預(yù)防醫(yī)學(xué)研究、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)研究還沒有有機(jī)地整合起來。無論是實(shí)時、系統(tǒng)、前沿的流行病學(xué)研究，還是以臨床數(shù)據(jù)樣本為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)手段開展的研究，都還略顯不足。只有將科研隊(duì)伍與疾控隊(duì)伍、臨床隊(duì)伍在平時就組織成團(tuán)隊(duì)或形成協(xié)同的體系，并且把日常臨床中常見的一次次“非典”當(dāng)作一次次演練來開展三方協(xié)同的研究與實(shí)踐，才能在重大疫情出現(xiàn)時，臨危不亂、胸有成竹地開展有效的防治工作及相關(guān)的研究工作，并且一步一步地把我們的科研治療水平不斷推到新的高度。

寧 光

中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長

防控經(jīng)驗(yàn)有效輸出，藥物研究有進(jìn)展

隨著疫情在全球愈演愈烈，中國的經(jīng)驗(yàn)與方案正在加快輸出，與世界各國專家分享。例如，細(xì)胞因子風(fēng)暴是我國醫(yī)學(xué)專家率先發(fā)現(xiàn)的，這會導(dǎo)致病情突然加重，很難搶救。經(jīng)過臨床醫(yī)生和科研人員的合作探索，發(fā)現(xiàn)了一種單抗藥物在救治這類患者時有較好療效。目前，單抗藥物和康復(fù)者血漿聯(lián)合使用，已成為意大利、伊朗醫(yī)生救治重癥患者的主流方案。而伊朗按照中國專家推薦的方法，防控明顯得到改善，僅用一周時間就迎來了拐點(diǎn)，其重癥病人也開始減少。

可以說，我國的疫情防控救治工作為全球抗疫提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)，未來也可能成為傳染病防治的經(jīng)典案例。

不過，目前仍然沒有治療新冠肺炎的特效藥，但羥氯喹被認(rèn)為是有效的藥物?！渡虾Ｊ?019冠狀病毒病綜合救治專家共識》里曾明確指出：羥氯喹在臨床上應(yīng)用起到了比較好的臨床效果，推薦使用。不過，要想證明一個藥物對新冠肺炎有效，僅僅憑體外實(shí)驗(yàn)的抗病毒效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。即使是已經(jīng)上市的老藥，也需要經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)，等待隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)結(jié)果。

在市科委支持下，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)“硫酸羥氯喹治療新冠肺炎（COVID-19）的隨機(jī)、對照、開放的多中心研究”于2020年2月15日正式注冊臨床。這項(xiàng)新冠肺炎研究被列入國家應(yīng)急科技攻關(guān)專項(xiàng)。

在1個月時間里，瑞金醫(yī)院基本完成了羥氯喹治療新冠肺炎的臨床研究。研究表明，羥氯喹不能起到預(yù)防的作用，也不能起到使病毒轉(zhuǎn)陰的作用，該藥主要能發(fā)揮作用的時間段是在疾病的中后期。在病程的4～12天，病人癥狀明顯減輕，體內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加，C-反應(yīng)蛋白明顯減少，在阻止患者從中期向危重癥轉(zhuǎn)變方面效果很好。對于羥氯喹無法有效使患者轉(zhuǎn)陰的問題，可能是因?yàn)樾鹿诜窝谆颊叩淖匀晦D(zhuǎn)陰率約50%，所以通過藥物導(dǎo)致的有效轉(zhuǎn)陰，比較難觀察到。