快速適應(yīng)一直是癌癥抗擊我們的最佳療法的幫手，而現(xiàn)在，它也許反而成了顛覆這一疾病的關(guān)鍵所在。

新療法能幫助免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞更準(zhǔn)確地靶定腫瘤

莉迪亞·諾特（Lydia Knott）已經(jīng)82歲高齡，盡管沒有多說什么，但她清楚在她死后將要發(fā)生的事。她的遺體會(huì)被送去實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行一次非同一般的尸檢。

這并非是為了探查她的死因。諾特5年前就被診斷出患有肺癌。在經(jīng)過外科手術(shù)切除了一部分肺之后，現(xiàn)在她的情況還不錯(cuò)：“對(duì)我這樣82歲的人來說還挺好的，也沒什么病痛?！钡绻┌Y復(fù)發(fā)導(dǎo)致她死亡的話，諾特想讓醫(yī)生通過一次“尸體尚溫的尸檢”（在人死后不久就進(jìn)行的尸檢）對(duì)她的癌癥有更多了解。

在24小時(shí)之內(nèi)，尸檢小組將摘取多達(dá)80個(gè)組織樣本，并用液氮進(jìn)行保存。其中一個(gè)目標(biāo)是深入探索癌癥驚人的進(jìn)化能力。這一塑造了生命之樹的力量同樣也促使了腫瘤的繁殖和擴(kuò)散，在僅僅一個(gè)人的體內(nèi)就可令癌細(xì)胞產(chǎn)生大量的遺傳多樣性。

如今，多虧了基因測(cè)序技術(shù)的飛躍，我們有希望追蹤癌癥的進(jìn)化歷程，并利用這些信息建立起強(qiáng)效的治療方法。佛羅里達(dá)州坦帕市莫菲特癌癥中心的羅伯特·蓋滕比（Robert Gatenby）說：“也許已有治愈多種癌癥的技術(shù)——只是我們一直沒有用對(duì)治療策略?！?/p>

我們甚至可以在第一時(shí)間就阻止腫瘤的惡化，但這并非易事?！拔覀兪窃谕匀贿x擇這一宇宙基本法則做斗爭(zhēng)?！眰惗馗ダ饰魉埂た死锟搜芯克牟闋査埂に雇D（Charles Swanton）是諾特報(bào)名的那項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一，他說，“但我想，我們會(huì)盡力而為?！?/p>

領(lǐng)先一步

早在20世紀(jì)70年代，我們就已經(jīng)知道，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)控制其繁殖的基因之一發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生腫瘤。即便在健康的組織中，我們的細(xì)胞通過生長和分裂，也在不斷進(jìn)行自我復(fù)制，藉此補(bǔ)充那些老化的細(xì)胞。

這一過程由數(shù)百個(gè)基因控制著，故而細(xì)胞才能在正確的部位和時(shí)機(jī)進(jìn)行分裂。如果一個(gè)細(xì)胞的這些基因之一發(fā)生了突變——也許是因?yàn)楸┞对诹讼銦煙熿F或紫外線照射下，也許就只是因?yàn)檫\(yùn)氣不好——它可能會(huì)繁殖得更快，而其后代會(huì)在同健康細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)中勝出。即使免疫系統(tǒng)攻擊這些細(xì)胞，它們的進(jìn)化能力也會(huì)阻撓人體去摧毀它們。

英國癌癥研究院的梅爾·格里夫斯（Mel Greaves）表示，免疫系統(tǒng)細(xì)胞殺滅最弱勢(shì)的腫瘤細(xì)胞的方式，與捕食者影響獵物種群進(jìn)化的方式如出一轍。進(jìn)化出免疫系統(tǒng)抗性的癌細(xì)胞能夠大量繁殖?！斑@是適者生存。雖然它的發(fā)生地不是叢林或池塘，而是前列腺或乳腺，但這就是一個(gè)達(dá)爾文式的過程?！?/p>

這些知識(shí)尚未動(dòng)搖我們治療癌癥最原始而野蠻的方式。這一治療方式有時(shí)被歸結(jié)成割、燒、毒，分別指代手術(shù)、放療和化療。如果癌癥被發(fā)現(xiàn)得足夠早——通常是指在擴(kuò)散之前——這些方法就能奏效。但化療和放療的原理是殺死所有快速分裂的細(xì)胞，這意味著它們同時(shí)會(huì)損傷皮膚、腸道和免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致頭發(fā)脫落、惡心嘔吐和易受感染等副作用。

近來，靶向治療被標(biāo)榜為下一個(gè)劃時(shí)代事件。它們的原理是阻斷癌細(xì)胞上特有的分子，因此會(huì)減少對(duì)健康組織的副作用。而這需要通過檢測(cè)病人的癌細(xì)胞來確定相關(guān)的突變，于是被描繪成了個(gè)性化醫(yī)療的精髓。

這些新療法一被臨床應(yīng)用，總會(huì)見諸報(bào)端，但事實(shí)是，它們通常只能延長患者幾個(gè)月的壽命。斯旺頓說，這是因?yàn)樗鼈兊拈_發(fā)者沒有考慮到癌癥也會(huì)進(jìn)化。一種靶向治療可以殺死所有攜帶某個(gè)特定分子的癌細(xì)胞，但不攜帶這種分子的癌細(xì)胞卻能幸存下來。因此，這個(gè)靶向治療“選擇”的結(jié)果是，對(duì)它有耐藥性的細(xì)胞得以生長，于是數(shù)月內(nèi)，沒有這種分子的腫瘤細(xì)胞數(shù)量越來越多，治療不再有效，癌癥便發(fā)展出了耐藥性。

盡管醫(yī)生們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到靶向治療對(duì)延長人們壽命的作用有限，但直到最近，我們才能夠從遺傳機(jī)制上尋蹤耐藥性的進(jìn)化歷程。在2012年的一項(xiàng)研究中，斯旺頓的團(tuán)隊(duì)對(duì)4名腎癌患者的多個(gè)樣本進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞隨時(shí)間推移出現(xiàn)了進(jìn)化分歧——無異于不同動(dòng)物物種歷經(jīng)數(shù)百萬年分道揚(yáng)鑣的方式?！斑@不是線性進(jìn)化，而是分支進(jìn)化。”斯旺頓說。

在每個(gè)人的體內(nèi)，有2/3的突變并不是他們?nèi)康哪[瘤細(xì)胞所共有的。這表明，從一種癌癥中提取一小份樣本來預(yù)測(cè)該使用哪種靶向治療可能具有誤導(dǎo)性。斯旺頓認(rèn)為：“根據(jù)活體組織穿刺針置入部位的不同，會(huì)得到不一樣的結(jié)果?！?/p>

這之后，又有幾項(xiàng)研究上馬，旨在利用新興的DNA測(cè)序技術(shù)為個(gè)別癌癥繪制出詳細(xì)的進(jìn)化樹。其中規(guī)模最大的就是招募了諾特的那項(xiàng)研究?！叭欢瑥拿總€(gè)人身上獲得足夠的腫瘤樣本的唯一方法是在死后進(jìn)行提取，否則對(duì)人體的傷害太大?！备ダ饰魉埂た死锟搜芯克默斃麃喣贰べZ瑪爾-汗賈尼（Mariam Jamal-Hanjani，她和斯旺頓共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究）如是說。

該團(tuán)隊(duì)正同英國各地的醫(yī)院攜手，尋找500名患有多種不同類型癌癥的患者。賈瑪爾-汗賈尼說，盡管一些醫(yī)生還有所遲疑，但“癌癥病人們幾乎都十分愿意捐獻(xiàn)自己的遺體，他們知道這會(huì)令其他人受益”。正如諾特所言：“我想幫助別人，而這似乎是理所當(dāng)然的一步，反正我死都死了?！?/p>

斯旺頓團(tuán)隊(duì)這篇2012年的腎癌論文對(duì)靶向治療而言可謂是壞消息，但它也揭示了，在每一個(gè)人體內(nèi)，大約有1/3的突變存在于文中提取的所有腫瘤樣本中。這些突變一定是在腫瘤還很小而且腫瘤細(xì)胞還沒發(fā)生太大進(jìn)化分歧的時(shí)候發(fā)生的，有時(shí)被稱為“主干突變”（trunk mutations），意即它們位于進(jìn)化樹的樹干，而非樹枝。任何靶定主干突變的療法理論上應(yīng)該能殺死所有癌細(xì)胞，從而降低引發(fā)耐藥性的概率。

斯旺頓認(rèn)為，要做到這點(diǎn)，最好的方法是將病人的免疫系統(tǒng)全副武裝。癌癥患者通常會(huì)有一些能作用于其腫瘤的免疫細(xì)胞，但大多數(shù)是靶定分支突變的。而如果一個(gè)人的免疫細(xì)胞可以直接針對(duì)腫瘤的主干突變，這可能足以清除他們體內(nèi)所有的惡性癌細(xì)胞。

斯旺頓與他人聯(lián)合創(chuàng)辦了阿喀琉斯治療公司，該公司預(yù)期將于2020年啟動(dòng)兩項(xiàng)小試驗(yàn)，將該治療策略應(yīng)用于肺癌和皮膚癌。當(dāng)病人切除腫瘤后，公司會(huì)對(duì)其中的許多細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，以識(shí)別主干突變。研究人員還會(huì)從腫瘤內(nèi)提取免疫細(xì)胞，并從中選擇那些靶定主干突變的細(xì)胞。之后，該公司將在實(shí)驗(yàn)室中增殖這些免疫細(xì)胞，獲取大量細(xì)胞后再注射回病人體內(nèi)。

“了不起”的適應(yīng)性

嘗試?yán)萌藗兊拿庖邞?yīng)答來對(duì)抗癌癥，阿喀琉斯公司絕不是第一個(gè)這么做的。這個(gè)想法的歷史悠久，并在近期轉(zhuǎn)化成了一種名為CAR-T的療法，用來治療白血病和淋巴瘤（這兩種癌癥的發(fā)生是由于血細(xì)胞出現(xiàn)惡性病變）。然而事實(shí)證明，采用該方法治療實(shí)體瘤則較為困難。斯旺頓說，有幾個(gè)研究小組在這方面做過嘗試，但都失敗了，不過迄今為止還沒人像阿喀琉斯公司那樣，嘗試從遺傳層面來識(shí)別主干突變。

無論該方法有效與否，關(guān)注癌癥的進(jìn)化可能會(huì)啟發(fā)其他的治療策略，比如調(diào)整我們使用現(xiàn)有抗癌藥物的方式。蓋滕比認(rèn)為，癌細(xì)胞耐藥性的進(jìn)化與昆蟲抗藥性的進(jìn)化大同小異：“人們?cè)?0年前就認(rèn)識(shí)到，投入大劑量的殺蟲劑并不能根除害蟲——你所做的一切換來的就是抗藥性?！彼f，間歇噴灑殺蟲劑是一種更好的方法，也可能對(duì)癌癥有效。“如果你先少量給藥，然后停止，腫瘤會(huì)在幾個(gè)月或幾年間再生。但是當(dāng)它重新長出來的時(shí)候，就不再有耐藥性了?！?/p>

蓋滕比所在的研究所對(duì)前列腺癌進(jìn)行了一項(xiàng)應(yīng)用該治療策略的小規(guī)模初步檢測(cè)，最近從中發(fā)現(xiàn)了一些令人鼓舞的跡象。該研究所的研究人員現(xiàn)已開始或計(jì)劃進(jìn)行5項(xiàng)更大規(guī)模的試驗(yàn)，將這種“自適應(yīng)療法”（adaptive therapy）與前列腺癌和其他3種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，對(duì)其進(jìn)行更嚴(yán)格的檢測(cè)。

莫菲特癌癥中心的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)則通過類似戰(zhàn)術(shù)，計(jì)劃攻克一類罕見的、惡性的肌肉癌。他們從一種藥物轉(zhuǎn)換使用另一種藥物，而不是間歇使用單一藥物。

他們采用的通用方法是用一定的藥物組合給藥10個(gè)月，然后等待癌癥借助耐藥細(xì)胞復(fù)發(fā)（差不多總是這個(gè)套路）。在這個(gè)階段，病人再接受第二種療法。而新的思路是，第一種療法只持續(xù)3個(gè)月，然后立即轉(zhuǎn)入第二種。負(fù)責(zé)這項(xiàng)試驗(yàn)的腫瘤學(xué)家戴蒙·里德（Damon Reed）說，這樣做的依據(jù)是，一定有少量耐藥細(xì)胞一直在那里。用第二種療法進(jìn)行快速有力的攻擊就可能有更多機(jī)會(huì)殺死所有癌細(xì)胞。

“我們的想法是，應(yīng)該有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，那時(shí)你會(huì)更有把握將它們一舉消滅。”里德說道，“當(dāng)?shù)诙N療法能有效將細(xì)胞數(shù)量盡可能減少時(shí)，就是消滅它們的好時(shí)機(jī)?！?/p>

而比起改良癌癥療法，更好的做法是令癌癥止于初發(fā)。為了那些更易罹患特定腫瘤的人群，研究人員正朝著這一目標(biāo)探索，他們利用的仍是進(jìn)化的原理。

巴氏食道癥（Barrett’s oesophagus）患者是這些易感人群中的一員，由于從口腔到胃部的食道會(huì)因泄漏出的胃酸而發(fā)炎，使他們?nèi)菀最净际车腊＿@些患者每隔幾年就要進(jìn)行一次檢查，從喉嚨放入內(nèi)視鏡，并定期采集組織樣本，以盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤。但目前還不清楚對(duì)癌癥采取干預(yù)的最佳時(shí)間。醫(yī)生不想在不必要的情況下切除食道，而有些病人盡管做了篩查最終還是得了癌癥。英國巴茨癌癥研究所的特雷弗·格雷厄姆（Trevor Graham）表示，也許將進(jìn)化納入考量，我們可以判斷得更為精準(zhǔn)。

進(jìn)化論認(rèn)為，在其他條件相同的情況下，較易發(fā)生遺傳變異的動(dòng)植物物種更有可能在某些新的選擇壓力（如氣候變化）下分支出多個(gè)新物種。同理，食道中具遺傳多樣性的細(xì)胞群則更有可能孕育出癌變細(xì)胞。在這一疾病中，新的選擇壓力可能是生活方式的改變，如開始吸煙。

格雷厄姆的團(tuán)隊(duì)將這一想法付諸實(shí)踐——他們對(duì)320名巴氏食道癥患者的常規(guī)活組織切片中提取的細(xì)胞DNA進(jìn)行了測(cè)序，20人最終發(fā)展成了癌癥。結(jié)論是：食道細(xì)胞具有更大遺傳多樣性的病人確實(shí)更容易長出腫瘤。

這意味著，為每一個(gè)患有這一病癥的病人進(jìn)行測(cè)序也許能讓我們判斷他們是高危人群——要每隔幾個(gè)月而不是幾年就進(jìn)行檢查——還是低危人群。格雷厄姆說：“如果有人屬于極高危人群，我們就能密切關(guān)注他們，但送他們回家還能告訴他們不必?fù)?dān)心，才算是真正的勝利?！?/p>

他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行了同樣的研究，這一疾病患者罹患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，他們也需要通過定期活組織檢查接受跟蹤調(diào)查。格雷厄姆說，研究結(jié)果尚未發(fā)表，但很相似。而格里夫斯表示，同樣的情況也可能發(fā)生在其他類型的癌癥上，如乳腺癌和前列腺癌。在這兩類腫瘤中，我們經(jīng)常從篩查試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的小塊腫瘤中切取活組織切片，卻不知道它們是必須立即切除的惡性腫瘤，還是生長緩慢、適合觀察等待的腫瘤。

指點(diǎn)迷津

數(shù)十年來，科學(xué)家們一直在努力開發(fā)一種活組織檢查的檢測(cè)方法，來判斷病人得的是哪種癌癥。研究人員一直著眼于檢測(cè)存在哪些突變，但到目前為止，這一思路還沒能引領(lǐng)我們找出有用的檢測(cè)方法。格里夫斯表示，我們興許能通過測(cè)量細(xì)胞的“可進(jìn)化性”來取得更大進(jìn)展。而這可能受到它們的遺傳多樣性、突變率或有待發(fā)現(xiàn)的其他因素的影響。

這是英國癌癥研究院規(guī)劃的眾多基于進(jìn)化的研究項(xiàng)目之一。還有些其他項(xiàng)目，包括計(jì)劃通過降低突變率來研發(fā)減緩進(jìn)化的藥物，以及一種被稱為“進(jìn)化導(dǎo)向”（evolutionary steering）的技術(shù)。這還只是一個(gè)理論概念，它的藥物設(shè)計(jì)理念是，細(xì)胞只有通過某些突變才能對(duì)它們產(chǎn)生耐藥性，而這些突變恰恰又使它們對(duì)其他療法敏感?！拔覀?cè)u(píng)估候選藥物時(shí)，并不想依據(jù)它們?cè)谂囵B(yǎng)皿中殺死細(xì)胞的能力，而是它們抑制進(jìn)化的能力?！备窭锓蛩拐f。

美國國家癌癥研究所于2018年啟動(dòng)了一項(xiàng)聚焦于進(jìn)化的重大新項(xiàng)目，成立了亞利桑那州癌癥進(jìn)化中心。諸如此類的舉措還需多年才能見到成效，但對(duì)格里夫斯而言，這是解決這一最可怕疾病的必經(jīng)之路。

“幾十年來，我們一直在組織培養(yǎng)的細(xì)胞上進(jìn)行測(cè)試以研制新藥，但這并不夠好。每一種新藥聽起來都很棒，但不過是在刺激耐藥性的產(chǎn)生?！彼f，“我們需要改變路線，那樣才會(huì)發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)進(jìn)化問題。然后，我們就能致力于尋找一個(gè)進(jìn)化上的解決方案了?！?/p>

資料來源 New Scientist