余愛榮，范星，趙燕，周帆，趙琳琳，劉靜，張勇，張瑩

(中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1.臨床藥理科；2.腎內(nèi)科；3.中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

新型冠狀病毒肺炎疫情在人群中的大規(guī)模流行，對公共健康構(gòu)成了嚴重威脅。早發(fā)現(xiàn)、早治療、減少疾病進展、加速恢復、預防疾病向重癥化進展、降低死亡率是診治的重點。但目前尚無特異的抗新型冠狀病毒肺炎治療藥物。

洛匹那韋/利托那韋是治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的藥物，基于當前有限的證據(jù)，該藥作為抗病毒藥物對治療新型冠狀病毒感染的肺炎可能有效[1-4]。國家衛(wèi)生健康委員會(簡稱衛(wèi)健委)印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第二版)中首次提到可考慮使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，此后發(fā)布的各版本直至2020年3月3日印發(fā)的試行第七版，均將洛匹那韋/利托那韋列入可試用的抗病毒治療藥物。武漢市金銀潭醫(yī)院2020年1月1—20日收治的99例新型冠狀病毒肺炎患者中，75例使用了洛匹那韋/利托那韋及其他抗病毒藥治療[5]，但其療效和安全性尚不明確。因此，筆者對我院新型冠狀病毒肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合其他抗病毒藥物治療的臨床療效和安全性進行回顧性分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital infor-mation system ，HIS)收集解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2020年1月20日—2月22日出院診斷為新型冠狀病毒肺炎的患者資料。納入標準：符合國家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[6]的臨床診斷和確診的診斷標準，依據(jù)病情嚴重程度可分為輕型、普通型、重型和危重型。排除標準：入院診斷為疑似患者但治療過程中明確為其他感染、腫瘤等其他疾病排除疑似患者；未達到出院標準但根據(jù)武漢市衛(wèi)健委相關(guān)規(guī)定，轉(zhuǎn)其他定點醫(yī)療機構(gòu)接受隔離治療或方艙醫(yī)院繼續(xù)治療的患者；入院時癥狀較發(fā)病初期明顯好轉(zhuǎn)且新型冠狀病毒核酸檢測已轉(zhuǎn)陰或肺部CT明顯吸收的患者。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會審查批準，批件號：[2020]006號。

1.2治療方法 共222例新型冠狀病毒肺炎患者納入本研究，均按照國家衛(wèi)健委印發(fā)的各版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》， 給予臥床休息，根據(jù)氧飽和度的變化及時給予有效氧療措施，必要時給予呼吸支持治療。藥物治療方案包括抗病毒治療：洛匹那韋/利托那韋(商品名：克力芝，規(guī)格：每片含洛匹那韋200 mg 和利托那韋50 mg；生產(chǎn)批號：1117944，艾伯維公司生產(chǎn)，每次 2 片，口服，bid，療程5～10 d)；注射用重組人干擾素α1b(商品名：賽若金，規(guī)格：每支30 μg；生產(chǎn)批號：202001014，深圳科興生物工程有限公司生產(chǎn)，每次30～50 μg，加入滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，每日2 次)；利巴韋林注射液(規(guī)格：0.1 g·mL-1；生產(chǎn)批號：031911041，天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，每次0.5 g ，靜脈滴注， bid)；連花清瘟膠囊(4粒，口服，tid)；其他治療包括糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、胸腺肽、免疫球蛋白等。其中給予洛匹那韋/利托那韋的108例患者納入治療組，未給予洛匹那韋/利托那韋的114例患者納入對照組。

1.3評價指標

1.3.1臨床癥狀、生命體征 收集兩組患者治療前后的體溫和乏力、干咳、氣促等癥狀變化情況，統(tǒng)計癥狀好轉(zhuǎn)情況。

1.3.2肺部影像學 收集兩組患者治療前后的肺部CT結(jié)果，判斷急性滲出性病變的改善情況及改善時間。

1.3.3新型冠狀病毒核酸檢測 收集兩組患者的新型冠狀病毒核酸檢測情況及治療后的轉(zhuǎn)陰時間。均采集咽拭子標本，采用新型冠狀病毒特異實時熒光PCR法進行檢測。連續(xù)兩次咽拭子標本(采樣時間間隔24 h以上)核酸檢測陰性判斷為轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰時間定義為治療開始至連續(xù)兩次轉(zhuǎn)陰中的第一次轉(zhuǎn)陰的時間。

1.3.4實驗室指標 收集兩組患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、降鈣素原、心肌酶、D-二聚體等數(shù)據(jù)，進行比較。

1.3.5安全性 收集兩組患者治療過程中藥物不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床基線資料比較 納入本研究的222例新型冠狀病毒肺炎患者中，主要癥狀為發(fā)熱、乏力、干咳和肌肉酸痛；少數(shù)患者無發(fā)熱，僅表現(xiàn)為氣促和(或)腹瀉；普通型占84%以上；肺部影像學多表現(xiàn)為雙肺感染；實驗室檢查指標中，主要表現(xiàn)為白細胞總數(shù)和(或)淋巴細胞計數(shù)減少，IL-6、乳酸脫氫酶、D-二聚體和磷酸肌酸激酶升高。兩組患者的臨床基線資料和合并用藥比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2兩組患者臨床療效比較 兩組患者的體溫恢復正常時間和乏力、干咳、肌肉酸痛等癥狀恢復時間比較，均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療組的核酸轉(zhuǎn)陰時間為(7.13±3.36) d，對照組為(8.53±3.85) d，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者肺部影像學的改善時間差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對照組。見表2。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

表2 兩組患者的臨床療效比較

治療組普通型患者在使用洛匹那韋/利托那韋治療之后，有4例進展為重型，1例進展為危重型；對照組中有9例普通型進展為重型，4例普通型進展為危重型。兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

兩組分別為5例患者死亡，均為危重型確診患者，其中8例年齡>80歲，9例有心腦血管疾病、免疫缺陷類疾病等3種以上慢性疾病史，均曾給予有創(chuàng)機械通氣或體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)及循環(huán)支持等治療。

2.3兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況 治療組和對照組分別有30例(40例次)和15例(16例次)發(fā)生藥物不良反應，治療組的發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.01)。藥物不良反應的主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等。治療組1例患者因難以耐受嘔吐、腹痛、腹瀉不良反應，停用洛匹那韋/利托那韋后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，其他患者經(jīng)對癥處理后癥狀均消失或好轉(zhuǎn)。見表3。

3 討論

洛匹那韋/利托那韋2000年被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市用于艾滋病的抗病毒治療。洛匹那韋單獨服用的生物利用度差，小劑量的利托那韋可以通過抑制肝臟對洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的血藥濃度，從而提高抗病毒治療效果。體外研究表明，洛匹那韋、利托那韋可以插入到嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒的蛋白里[7]，單用能抑制SARS-CoV的復制，聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用[8]。SARS疫情暴發(fā)時，中國香港學者使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利巴韋林治療41例SARS患者，發(fā)現(xiàn)相對于111例單用利巴韋林治療的SARS患者，聯(lián)合治療的患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或死亡等不良事件的風險更低(2.4%vs28.8%)[1]。2020年1月22日，國家基因組科學數(shù)據(jù)中心正式發(fā)布了2019年新型冠狀病毒資源庫，該病毒與SARS病毒的基因組序列相似度為80%。因此推測，洛匹那韋/利托那韋可能有抗新型冠狀病毒的作用。一項基于既往冠狀病毒肺炎研究的快速系統(tǒng)評價洛匹那韋/利托那韋用于新型冠狀病毒肺炎的臨床可行性，結(jié)果提示早期應用洛匹那韋/利托那韋能夠降低SARS患者病死率，減少糖皮質(zhì)激素用量，對控制患者治療后期并發(fā)癥具有重要意義，因此可以作為一種試驗性療法用于新型冠狀病毒肺炎(尤其是新發(fā)感染者)的抗病毒治療[3]。但目前尚缺少高質(zhì)量研究證據(jù)支持[9]。

表3 兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況比較

Tab.3Comparisonofadversedrugreactionsbetweenthetwogroupsofpatients例

組別例數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高膽紅素升高惡心嘔吐腹痛腹瀉皮疹伴瘙癢對照組1148210011治療組108 11443392P0.3990.4360.2020.1130.1130.0080.613組別胃痛血糖升高消化道出血凝血時間延長ADR總例數(shù)(例次)ADR發(fā)生率/%對照組011115(16)13.2治療組220030(40)27.8P0.2360.6131.0001.000-0.007

韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，1例新型冠狀病毒感染患者使用洛匹那韋/利托那韋后，β-冠狀病毒載量顯著降低[10]。上海市公共衛(wèi)生臨床中心對2020年1月20日—2月6日收治的134例新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料進行了回顧性分析，未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋具有改善癥狀或縮短呼吸道標本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間的作用[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋組的體溫恢復正常和乏力、干咳、肌肉酸痛等癥狀恢復時間與對照組相比，并無優(yōu)勢，但在核酸轉(zhuǎn)陰時間方面優(yōu)于對照組。分析兩項研究結(jié)論不完全一致的原因：第一，研究終點和評估指標不同，該文獻報道的入組患者包括尚在院治療者，評估指標是第7天的病原轉(zhuǎn)陰率，而本研究納入的是結(jié)束治療的患者，除10例危重型患者死亡外，其他均是核酸兩次轉(zhuǎn)陰達到標準后出院的患者，采用核酸轉(zhuǎn)陰時間作為評估指標。其次，基線值不同，納入本研究的治療組和對照組患者的病程中位值分別為8和10 d，高于該文獻報道的4和5 d，且本研究中重癥患者比例也較高。由于我院收治的患者病程普遍較長，病情也較上海嚴重，可能導致治療的結(jié)局存在差異。第三，兩項研究中洛匹那韋/利托那韋的療程不一致，該文獻報道的患者均采用5 d的療程，在本回顧性觀察中，療程為5～10 d，中位值為6 d，增加用藥時間可能也會影響療效。

洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎過程中，對患者肝臟、心臟有毒副作用。本研究中，治療組有30例患者出現(xiàn)藥物不良反應，發(fā)生率為27.8%，明顯高于對照組，也高于文獻報道的17.3%[11]，原因在于本研究治療組患者合并使用其他抗病毒藥，增加了不良反應的發(fā)生率。

本回顧性分析結(jié)果表明，在使用其他抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，可縮短新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間和肺部影像學改善時間，但對臨床癥狀改善的作用不顯著，且藥物不良反應發(fā)生率較高，臨床使用時應關(guān)注其安全性。而且需注意的是，本研究僅納入了2020年1月20日—2月22日出院的患者，2020年2月22日之后出院及目前仍在院治療的患者信息尚未納入分析，因此研究結(jié)果可能存在偏差。待疫情結(jié)束后，本課題組將收集全部治療患者數(shù)據(jù)，作后續(xù)報道。