王瑩瑩，陳喆

(1.勝利油田中心醫(yī)院藥學(xué)部，東營(yíng) 257034；2.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100021)

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后第3代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，在臨床上常與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合用于結(jié)直腸癌、胃癌等的治療。奧沙利鉑主要通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用和抗腫瘤活性。在奧沙利鉑被越來(lái)越廣泛應(yīng)用的同時(shí)，其不良反應(yīng)也越來(lái)越常見(jiàn)，主要不良反應(yīng)為劑量限制性神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)等。幾項(xiàng)大型病例系列研究報(bào)道，奧沙利鉑相關(guān)急性輸液反應(yīng)的發(fā)生率為12%～25%，其發(fā)生率隨著療程增加而上升，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在5個(gè)療程后，多達(dá)1/3為嚴(yán)重反應(yīng)[1-2]。1例患者在使用奧沙利鉑后出現(xiàn)全身瘙癢、惡心嘔吐伴腹部疼痛等，現(xiàn)對(duì)該患者的脫敏治療、預(yù)劑量選擇等進(jìn)行分析討論。

1 臨床資料

患者，女，37歲，身高154 cm，體質(zhì)量50 kg，體表面積1.46 m2，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。因“直腸癌晚期半年，6周期化療后，造瘺手術(shù)后1個(gè)月”入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院?；颊?017年10月被診斷為直腸黏液腺癌(cT4bN+M1 IV)。2017年11月2—30日化療3周期：奧沙利鉑130 mg，第1天，伊立替康 180 mg，第1天，卡培他濱早1000 mg，晚1500 mg，第2～11天，每2周為一個(gè)周期?；熀蠡颊弑阊饾u較前好轉(zhuǎn)，仍有鮮血便，每日1或2次，有里急后重感。3周期后療效評(píng)價(jià)為進(jìn)展，后續(xù)在原化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗(200 mg，第1天)，治療順利。6周期后復(fù)查磁共振：直腸中上段至乙狀結(jié)腸腸壁環(huán)周不規(guī)則增厚，部分層面較前飽滿；局部管腔變窄，直腸系膜筋膜、骶前、雙側(cè)髂血管旁見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，部分較前飽滿。2018年3月20日外科行腹腔鏡探查+大網(wǎng)膜切除術(shù)+乙狀結(jié)腸造瘺術(shù)+腹腔熱灌注治療前置管術(shù)。手術(shù)后病理檢查：低分化黏液腺癌，主要呈印戒細(xì)胞癌。2018年3月22日、26日、28日分別行腹腔熱灌注化療，分別注入奧沙利鉑350 mg、雷替曲塞4 mg，治療順利。

2018年4月20日患者入院輔助檢查未見(jiàn)明顯異常，按計(jì)劃行第7周期化療。2018年4月22日開(kāi)始靜脈滴注給予奧沙利鉑(樂(lè)沙定，凍干粉，規(guī)格每支50 mg，Laboratoires Thissen，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20050065，批號(hào)：17C29)。給藥約5 min后，患者周身瘙癢，隨后出現(xiàn)惡心嘔吐伴腹部疼痛，脈搏90次·min-1，呼吸率18次·min-1，血壓135/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。立即停用奧沙利鉑，給予吸氧、補(bǔ)液、靜脈推注地塞米松5 mg及肌內(nèi)注射苯海拉明20 mg對(duì)癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)。

2 討論

2.1關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 患者輸注奧沙利鉑約5 min后，發(fā)生全身瘙癢、惡心嘔吐伴腹部疼痛，與奧沙利鉑輸注存在明顯的時(shí)間相關(guān)性；奧沙利鉑注射液說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)指出：瘙癢、低血壓、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、惡心、嘔吐、腹痛、血管性水腫等為奧沙利鉑常見(jiàn)輸液相關(guān)綜合征，其發(fā)生率隨著多個(gè)療程而上升，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在5個(gè)療程后[1]。現(xiàn)患者化療6個(gè)周期后，出現(xiàn)周身瘙癢、惡心嘔吐及腹痛，給予停藥、吸氧、補(bǔ)液、靜脈推注地塞米松、肌內(nèi)注射苯海拉明處理后癥狀逐漸緩解；后未再使用奧沙利鉑；無(wú)其他因素導(dǎo)致該不良反應(yīng)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：很可能。根據(jù)CTCAE V4.0變態(tài)反應(yīng)分級(jí)評(píng)為2級(jí)。

2.2奧沙利鉑變態(tài)反應(yīng)類(lèi)型及機(jī)制

2.2.1IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng) 鉑類(lèi)藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)引起的輸液反應(yīng)多數(shù)是IgE介導(dǎo)的經(jīng)典Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。BRANDI等[3]對(duì)124例接受含奧沙利鉑方案化療的晚期大腸癌患者進(jìn)行觀察。其中17例出現(xiàn)程度不等的過(guò)敏表現(xiàn)。除2例患者出現(xiàn)在輸液結(jié)束，其他所有患者均出現(xiàn)在奧沙利鉑輸注10～15 min，發(fā)生較為迅速，經(jīng)過(guò)處理后癥狀消失也較快，具有典型的Ⅰ型超敏反應(yīng)的特征。該患者給藥約5 min后出現(xiàn)全身瘙癢、惡心嘔吐、腹痛癥狀，立即停藥并給予吸氧、抗過(guò)敏等對(duì)癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)，符合I型超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

2.2.2IgG/IgM介導(dǎo)的Ⅱ型超敏反應(yīng) 文獻(xiàn)報(bào)道了鉑類(lèi)藥物的少數(shù)Ⅱ型(免疫介導(dǎo)性溶血性貧血或血小板減少)反應(yīng)病例[1，4-5]。BENCARDINO 等[5]發(fā)表了迄今為止規(guī)模最大的關(guān)于奧沙利鉑介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)系列病例報(bào)道，共分析了61例奧沙利鉑介導(dǎo)的免疫相關(guān)病例?？杀憩F(xiàn)為自身免疫性溶血、Evan’s綜合征、免疫性血小板減少癥、罕見(jiàn)的免疫性全血細(xì)胞減少等。發(fā)生的平均時(shí)間為16.7個(gè)治療周期?？稍趭W沙利鉑輸注過(guò)程中或輸注后不久，表現(xiàn)為后腰背部疼痛、發(fā)熱、畏寒、黃疸、血紅蛋白尿、腎衰竭等。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這種自身免疫性反應(yīng)一般發(fā)生在較高累積劑量之后才會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生。

2.2.3細(xì)胞因子的大量釋放 該類(lèi)患者過(guò)敏往往發(fā)生在奧沙利鉑靜脈滴注1 h以后至結(jié)束后數(shù)小時(shí)，一般癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，患者大多表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱，可合并有血壓下降等表現(xiàn)。TONINI等[6]認(rèn)為奧沙利鉑發(fā)生過(guò)敏很可能是其作為超級(jí)抗原，通過(guò)直接結(jié)合于抗原提呈細(xì)胞的MHCII類(lèi)分子，從而刺激T細(xì)胞的增殖以及大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子的釋放所致。

2.3脫敏治療 數(shù)項(xiàng)回顧性研究分析了與奧沙利鉑過(guò)敏相關(guān)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果不盡相同，包括年輕、女性、挽救性治療(二線或以上)、單次大劑量用藥、曾接觸過(guò)鉑類(lèi)等[7-9]。發(fā)生了奧沙利鉑超敏反應(yīng)的患者應(yīng)暫停藥物輸注并給予對(duì)癥處理。有任何I型全身性變態(tài)反應(yīng)特征的表現(xiàn)及嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)時(shí)( 3級(jí)或以上)，需立即使用類(lèi)固醇激素及抗組胺藥治療，必要時(shí)加用腎上腺素。

曾出現(xiàn)鉑類(lèi)相關(guān)全身性變態(tài)反應(yīng)特點(diǎn)的患者應(yīng)換為其他替代藥物或使用脫敏方案[1-2]。脫敏治療采用高度可控、劑量遞增的一系列連續(xù)步驟再次使用該致敏藥物，以期使患者能夠繼續(xù)從中獲益。但對(duì)于既往發(fā)生過(guò)化療誘導(dǎo)的發(fā)皰性或剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥的患者，脫敏治療是絕對(duì)禁忌。此外，脫敏治療對(duì)預(yù)防其他特異體質(zhì)性免疫反應(yīng)的復(fù)發(fā)是無(wú)效的，如血清疾病、溶血性貧血[1-2]。該患者出現(xiàn)了周身瘙癢、腹痛及惡心嘔吐的全身癥狀且無(wú)脫敏禁忌，鑒于奧沙利鉑在消化道腫瘤的重要地位，可考慮脫敏治療為合理的選擇。

關(guān)于奧沙利鉑脫敏治療盡管經(jīng)驗(yàn)較少，但基于卡鉑建立的脫敏治療方案已有成功應(yīng)用于奧沙利鉑的報(bào)道[10-12]。ROBINSON等[13]等報(bào)道，10例患者(其中6例為中重度過(guò)敏患者，4例為輕度過(guò)敏患者)于再次應(yīng)用鉑前進(jìn)行地塞米松、西咪替丁、鹽酸苯海拉明預(yù)處理，將所需鉑劑量按1：1000、1：100、1：10、1：1稀釋或滴速倍比增加，4 h以上滴完，具體步驟為：將所需奧沙利鉑劑量混合在5%葡萄糖溶液100 mL中，抽取0.1 mL濃溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：1000稀釋)，滴注時(shí)間1 h以上；如耐受，抽取1 mL濃溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：100稀釋)，滴注時(shí)間1 h以上；如耐受，抽取10 mL濃溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：10稀釋)，滴注時(shí)間1 h以上；如耐受，滴注剩余的溶液(1：1稀釋)，滴注時(shí)間1 h以上；或者按通常速率的25%滴注1 h；如耐受，按照通常速率的50%給藥1 h；如耐受，按照通常速率的75%給藥1 h；如耐受，按照通常的速率給予剩余的藥品。

患者均有良好的耐受性(5例按濃度配比稀釋脫敏，5例按滴速倍比增加脫敏)，無(wú)明顯變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。選擇何種脫敏方式基于患者及臨床醫(yī)生的意愿，未見(jiàn)明顯差異因素。ALTWERGER等[14]也應(yīng)用了上述相似的方案，75%因發(fā)生變態(tài)反應(yīng)而進(jìn)行脫敏的患者耐受良好(42/56，其中包含3例重度變態(tài)反應(yīng)患者)，平均完成6.1個(gè)周期化療(范圍0～23個(gè)周期)。

基于ROBINSON等[13]研究中濃溶液的配比情況及該患者奧沙利鉑的使用劑量(130 mg)，臨床藥師對(duì)1.3 mg·mL-1濃度下藥物的穩(wěn)定性作出了分析。EIDEN等[15]研究表明，在5%葡萄糖溶液中，濃度為1.3 mg·mL-1奧沙利鉑，在4 ℃和20 ℃下在聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯輸液袋中穩(wěn)定至少14 d，而不需考慮光照；儲(chǔ)存期間未檢測(cè)到顏色變化，并且pH值保持穩(wěn)定；在研究期間的任何樣品中均未檢測(cè)到微生物污染。

按照奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液 500 mL，滴注3 h的常規(guī)速率，筆者根據(jù)文獻(xiàn)步驟[6]整理了該患者脫敏速率換算表(按照20滴為1 mL計(jì)算)，見(jiàn)表1。

2.4預(yù)處理 在鉑類(lèi)藥物應(yīng)用之前不常規(guī)進(jìn)行預(yù)處理用藥，但對(duì)于既往發(fā)生過(guò)變態(tài)反應(yīng)的患者，進(jìn)行預(yù)處理或?yàn)楹侠淼倪x擇[2，13-14]。ROBINSON等[13]研究中按滴速倍比增加的方式預(yù)處理藥物的劑量較大(地塞米松：每6 h20 mg，4～8次；西咪替丁：每8 h300～600 mg，3 h共滴注252 mL，剩余液體按照56滴·min-1給予，約90 min，滴注時(shí)間共計(jì)約4.5 h。

表1 脫敏速率換算

3～6次；苯海拉明：每6 h25～50 mg，4～8次)，臨床藥師對(duì)降低預(yù)處理劑量的可行性進(jìn)行了分析。SUENAGA等[2]的一項(xiàng)納入272例接受奧沙利鉑患者的系列研究顯示，在所有治療周期前患者均接受了法莫替丁(40 mg)和地塞米松(8 mg)的初級(jí)預(yù)防方案(第4周期后加用苯海拉明50 mg 口服)，有48例患者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。后續(xù)對(duì)上述48例過(guò)敏患者中發(fā)生1或2級(jí)變態(tài)反應(yīng)的30例患者進(jìn)行了地塞米松劑量增加至20 mg及延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4～6 h的二級(jí)預(yù)防，結(jié)果顯示19例患者(63.3%)在至少2個(gè)周期內(nèi)沒(méi)有反應(yīng)，大部分患者的治療時(shí)間可能比對(duì)二級(jí)預(yù)防無(wú)效的患者長(zhǎng)4個(gè)周期(2個(gè)月)。

因該二級(jí)預(yù)防方案排除了發(fā)生3/4級(jí)變態(tài)反應(yīng)的患者，對(duì)于3/4級(jí)變態(tài)反應(yīng)患者，ROBINSON等[13]的預(yù)處理方案或?yàn)楦侠淼倪x擇。接受二級(jí)預(yù)防后依然過(guò)敏的患者需停止此脫敏方案。

患者于2018年5—8月間斷進(jìn)行了奧沙利鉑化療4個(gè)周期。給藥前30 min，均接受了西咪替丁300 mg 靜脈滴注+地塞米松 20 mg靜脈推注+苯海拉明50 mg肌內(nèi)注射的預(yù)處理，后按滴速倍增脫敏方案進(jìn)行奧沙利鉑輸注，輸注時(shí)間4～5 h，耐受良好，后因疾病進(jìn)展停藥。

隨著奧沙利鉑的日益廣泛應(yīng)用及其在消化道腫瘤治療中的重要地位，應(yīng)對(duì)其變態(tài)反應(yīng)有足夠的警惕和認(rèn)識(shí)。臨床藥師結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及患者情況針對(duì)脫敏治療及預(yù)處理向臨床提供了詳細(xì)參考建議，并分析了藥物濃溶液的穩(wěn)定性，為患者再次合理應(yīng)用致敏藥物提供了依據(jù)。