王文娥，楊 爽，許曉麗，周 偉

(西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，陜西 西安 710061)

聯(lián)苯雙酯是謝晶曦等[1]合成五味子丙素時所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，為《國家基本藥物目錄(2019年版)》中2種肝病輔助治療西藥之一。作為我國自主研發(fā)的保肝藥，聯(lián)苯雙酯能夠通過降低肝臟中的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)活性而明顯降低升高的ALT水平，對于ALT水升高的慢性遷延性肝炎和毒物及藥物引起的肝損傷都具有降酶保肝的作用。隨著臨床應用的深化，其致藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的報道逐漸增多。因此，本研究對聯(lián)苯雙酯上市以來國內(nèi)期刊發(fā)表的其所致ADR報道進行回顧性統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)其致ADR發(fā)生的特點和規(guī)律，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“聯(lián)苯雙酯”“不良反應”和“致”為主題詞，從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索建庫至2019年6月公開發(fā)表的聯(lián)苯雙酯致ADR的個案報道，剔除重復的、有聯(lián)合用藥的、不良反應與聯(lián)苯雙酯的因果關系不確定的報道，相關信息不完善以及大會論文病例報道。

1.2 方法

運用Excel軟件，建立病例資料的相關數(shù)據(jù)表格，采用回顧性的研究方法，分別整理歸納和統(tǒng)計分析病例報道中相關資料，主要包括：第一作者、文章題目、發(fā)表源、通訊作者單位及地區(qū)、發(fā)表年份、發(fā)生ADR的病例數(shù)、患者的性別、年齡、原患疾病、給藥方法、過敏史、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的治療及轉歸以及是否為新的ADR等方面的信息。以《WHO藥品不良反應術語集》為標準，對ADR所累及的器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)進行分類和統(tǒng)計。

2 結果

2.1 文獻基本情況

共收集聯(lián)苯雙酯致ADR的個案報道文獻20篇[2-21]，所涉及的發(fā)表刊物共計13種；其中，《藥物不良反應雜志》發(fā)表5篇，《新醫(yī)學》發(fā)表3篇，《新藥與臨床》發(fā)表2篇，《承德醫(yī)學院學報》《第二軍醫(yī)大學學報》《廣后醫(yī)學》《實用內(nèi)科雜志》《實用醫(yī)技雜志》《蘇州醫(yī)學院學報》《浙江醫(yī)學》《中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志》《中外醫(yī)療》和《中西醫(yī)結合肝病雜志》各發(fā)表1篇；通信作者所在單位地域以華北地區(qū)(7篇，其中首都醫(yī)科大學北京地壇醫(yī)院4篇)和華東地區(qū)(7篇)為主，西北地區(qū)和中南地區(qū)各3篇，東北地區(qū)未見報道。

2.2 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

共提取有效病例47例，48例次，有1例為二次用藥后再發(fā)不良事件。其中，男性患者40例(占85.11%)，女性患者7例(占14.89%)，男性明顯多于女性；年齡8～74歲。剔除掉1篇文獻中未交待具體年齡的16例患者，其余31例發(fā)生ADR患者中，各年齡段均有分布，>20～50歲患者較多，見表1。

表1 不同性別發(fā)生ADR患者的年齡分布[例(%)]

2.3 發(fā)生ADR患者的原患疾病及用藥情況

47例使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的患者中，原患疾病以各型肝炎為主，共42例(占89.36%)，其中明確診斷為乙型肝炎者34例(占72.34%)，丙型肝炎者2例(占4.26%)，戊型肝炎者1例(占2.13%)，5例肝炎患者(占10.64%)未明確提及分型；其他5例患者(占10.64%)的診斷分別為肝硬化并發(fā)上消化道出血、骨髓增生異常綜合征(長期輸血致ALT異常)、脂肪肝、胃癌和白血病。除4例患者未提及用藥劑量外，其余患者均以聯(lián)苯雙酯藥品說明書中的常規(guī)劑量服用。

2.4 患者過敏史和ADR發(fā)生時間分布

47例使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的患者中，提及過敏體質者8例(占17.02%)；存在青霉素及乙酰氨基酚過敏史1例(占2.13%)；服用護肝片(含五味子)出現(xiàn)類似不良反應者1例(占2.13%)；其余患者過敏史不詳。48例次ADR的發(fā)生時間方面，最快在首次用藥后10 min即出現(xiàn)，最遲則在連續(xù)用藥125 d后發(fā)現(xiàn)；用藥后>7～14 d發(fā)生的ADR病例數(shù)最多，見表2。

表2 聯(lián)苯雙酯致ADR的發(fā)生時間分布

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

聯(lián)苯雙酯致ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)88例次[同一患者的ADR癥狀可能累及多個器官和(或)系統(tǒng)]，以肝膽系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)為主，見表3。

2.6 藥品說明書中未提及的新的ADR

聯(lián)苯雙酯的藥品說明書中提示：少數(shù)患者服藥后出現(xiàn)ALT水平反跳、黃疸及病情加重，個別病例有口干、惡心及皮疹。參照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中關于新的ADR的定義，本研究納入的47例發(fā)生ADR的患者中，有6例為新的ADR，包括血壓升高1例、腹瀉2例、急性胃絞痛1例、嚴重哮喘1例和藥物熱1例。

表3 聯(lián)苯雙酯致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.7 ADR的治療及轉歸

除2篇文獻中22例患者未報道治療及轉歸情況外，其余使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的患者均通過停藥或停藥后適當給予糖皮質激素、抗過敏藥及維生素等對癥支持治療，ADR癥狀好轉或痊愈，好轉時間為30 min至50 d，主要與ADR發(fā)作輕重緩急程度等有關。

3 討論

從文獻發(fā)表年份來看，1985年至2009年間斷有少量病例報道發(fā)表，但2009年以后就再未見相關文獻發(fā)表。究其原因，可能與新型保肝藥的大量上市，聯(lián)苯雙酯的應用逐漸減少有關；當然，隨著臨床應用的深入，醫(yī)師對于鄰苯雙酯的適應證有了更充分的認識，臨床上對于該藥的應用也更加合理規(guī)范，其所致ADR也相應減少。從文獻發(fā)表區(qū)域來看，不同地域ADR的發(fā)生有明顯差異，其原因可能與不同地域醫(yī)療發(fā)展水平不同，對ADR的關注、判定和處理不同有關[22]。

從性別來看，使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的男性患者明顯多于女性患者，約為女性患者的5.71倍，這可能與原患疾病多為肝炎，而肝炎發(fā)病本身由于性激素的影響，男性明顯比女性易感有關[23]。發(fā)生ADR的患者以青壯年居多，這可能與聯(lián)苯雙酯多用于輕癥，而輕型肝炎多發(fā)生于青壯年，且老年人一般合并癥相對較多，病情也較為復雜，ADR不容易被發(fā)現(xiàn)有關。聯(lián)苯雙酯作為經(jīng)典的降酶保肝藥，在臨床上常被用于慢性遷延性肝炎伴ALT水平升高和藥物性肝損傷引起ALT水平升高的患者。而從本研究統(tǒng)計的臨床診斷方面看，藥品說明書中明確提示肝硬化并發(fā)上消化道出血患者禁用該藥，脂肪肝也不是該藥的臨床適應證，屬于超說明書用藥。盧書偉等[24]對64例ALT水平異常而無黃疸的病毒性肝炎患者服用聯(lián)苯雙酯治療前后數(shù)據(jù)進行了比較分析，認為聯(lián)苯雙酯對于急性肝炎和慢性輕型肝炎伴ALT水平升高的患者效果較好，而慢性中重度及有肝硬化的患者不宜應用；對于用藥前天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)>100 U/L或AST/ALT>0.9者，不應選擇該藥；對于用藥2周發(fā)現(xiàn)AST水平升高者，建議停止用藥。對文獻中AST報道的追蹤發(fā)現(xiàn)，有4例患者AST>100 U/L，其余患者均無AST檢測結果的報道；AST異常升高的患兒用藥前的AST水平為96 U/L，可能兒童患者AST水平的上限應該更低，臨床醫(yī)師應用聯(lián)苯雙酯時，不僅應關注ALT水平，還應結合患者肝功能檢查結果，同時考察AST及膽紅素水平，再決定是否選用該藥。這也提示，應加強處方規(guī)范用藥，醫(yī)院藥房應加強處方醫(yī)囑審核，協(xié)助醫(yī)師做好用藥選擇，嚴格把握用藥指征，減少不必要的藥品不良事件發(fā)生。

聯(lián)苯雙酯致ADR多發(fā)生于用藥后>7～14 d，且以肝膽系統(tǒng)的氨基轉移酶異常升高和黃疸多見。47例發(fā)生ADR的患者中，以肝病癥狀加重者最多，且以黃疸發(fā)生及AST、總膽紅素水平升高為主，其機制尚不清楚，可能與變態(tài)反應機制有關，聯(lián)苯雙酯以半抗原與蛋白質結合成為全抗原，刺激機體免疫細胞產(chǎn)生細胞毒及炎癥因子，引起過敏性的黃疸相關癥狀。聯(lián)苯雙酯所致過敏反應中，速發(fā)型過敏反應2例，藥疹2例，停藥及對癥治療后預后良好；致腹瀉2例，抗菌藥物治療無效；致胃絞痛1例，發(fā)生機制尚不清楚，可能與患者過敏體質及對該藥耐受性差有關；致藥物熱1例，發(fā)生于服藥后2個月，可能是因為用藥時間過長，藥物與體內(nèi)蛋白結合產(chǎn)生循環(huán)抗體，抗原-抗體復合物使機體抗炎細胞釋放內(nèi)生致熱源而引起發(fā)熱，也是由于變態(tài)反應所致?？傊?，聯(lián)苯雙酯作為口服保肝制劑，其安全性相對于注射類保肝制劑高，其相關ADR發(fā)生機制以過敏機制為主，用藥時應提醒患者有不適癥狀及時就醫(yī)，臨床上應加強用藥監(jiān)測，特別是有藥物過敏史的患者，建議用藥2周內(nèi)及時復查肝功能，若發(fā)現(xiàn)病情加重應及時減量停藥。

由于部分文獻中對ADR信息的描述不夠規(guī)范全面，本研究有一定的局限性，但是從統(tǒng)計的數(shù)據(jù)來看，聯(lián)苯雙酯是一種較為安全的保肝藥。Lee等[25]對135例ALT水平升高患者的多中心、隨機、雙盲對照試驗結果顯示，在降低ALT水平方面，聯(lián)苯雙酯優(yōu)于熊去氧膽酸。Mahfoz等[26]基于小鼠模型的研究結果顯示，聯(lián)苯雙酯對有抑郁行為的肝損傷患者有輔助治療作用，可以改善患者的抑郁癥狀。聯(lián)苯雙酯作為國家基本藥物，在價格方面較其他保肝制劑具有絕對優(yōu)勢，因此，臨床應用中要加強用藥篩選，醫(yī)師、藥師應加強合作，為患者安全、有效、經(jīng)濟用藥保駕護航。

總之，建議聯(lián)苯雙酯的臨床應用中注意以下問題：(1)詢問患者過敏史，重點關注過敏體質患者，禁用于對五味子成分過敏的患者；(2)慎用于伴隨AST水平升高的患者，特別是AST>100 U/L或AST/ALT>0.9者，尤其是AST水平異常升高的兒童慎用；(3)用藥2周內(nèi)定期監(jiān)測肝功能，發(fā)現(xiàn)ADR及時停藥并對癥治療；(4)嚴格按照適應證用藥，禁用于肝硬化患者、妊娠期及哺乳期婦女。