陳碧芬，冮鐵成，朱振君

(中國(guó)人民解放軍第一七四醫(yī)院兒科，福建 廈門 361001)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是指由多種細(xì)胞介質(zhì)及細(xì)胞因子參與的一類鼻部黏膜慢性炎癥反應(yīng)，由于小兒免疫系統(tǒng)功能發(fā)育尚不完全，故兒童中AR的發(fā)病率較高[1]。該病臨床多表現(xiàn)為鼻塞、鼻癢及清水樣鼻涕，部分患兒甚至伴有嗅覺減退，并發(fā)哮喘、鼻竇炎等疾病，給患兒的日常生活帶來嚴(yán)重影響[2]。目前，臨床尚無特效藥可完全治愈AR，因此，AR的治療關(guān)鍵在于減輕患兒臨床癥狀，減少發(fā)作次數(shù)[3]。孟魯司特鈉片的主要成分為孟魯司特鈉，為白三烯受體拮抗劑，可有效控制鼻腔炎癥，現(xiàn)已有不少研究證實(shí)其可在一定程度上減少AR合并哮喘的急性發(fā)作[4-5]。粉塵螨滴劑是變態(tài)反應(yīng)性疾病的對(duì)因治療藥物，長(zhǎng)期規(guī)律服用可從根本上減輕AR的病情，并抑制其病情進(jìn)展[6-7]?，F(xiàn)臨床尚無有關(guān)粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療小兒AR的相關(guān)報(bào)道，本研究采用對(duì)照試驗(yàn)，以期為臨床治療AR提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月至2018年8月中國(guó)人民解放軍第一七四醫(yī)院收治的AR患兒238例；男性116例，女性122例；年齡2～7歲，平均(4.29±1.03)歲；病程1～4年，平均(2.81±0.53)年；體重指數(shù)13～17 kg/m2，平均(14.98±1.72) kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[8]中AR的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病程>1個(gè)月；(3)既往無粉塵螨滴劑、孟魯司特鈉片治療史；(4)患兒監(jiān)護(hù)人知情本研究并簽署了同意書；(5)入組前進(jìn)行的變應(yīng)原檢查結(jié)果顯示，患兒均對(duì)粉塵螨過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并自身免疫缺陷性疾病者；(2)合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等氣道性疾病者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)呼吸道急性感染者；(5)合并心肝腎等臟器功能不全者；(6)治療過程中未能遵醫(yī)囑用藥者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和研究組，每組119例。兩組患兒基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒基線資料比較

1.2 方法

所有患兒入院后行相關(guān)檢查，確定變應(yīng)原，患兒均對(duì)粉塵螨過敏，均給予AR的常規(guī)對(duì)癥基礎(chǔ)治療，包括囑咐患兒多休息、遠(yuǎn)離變應(yīng)原、制定合理膳食及提高免疫功能等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患兒給予孟魯司特鈉片(規(guī)格：10 mg)治療，6歲以下患兒4 mg/d，6歲以上患兒6 mg/d，1日1次，連續(xù)治療2個(gè)月。研究組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合粉塵螨滴劑1—5號(hào)[粉塵螨滴劑1號(hào)(規(guī)格：1 μg/ml)，粉塵螨滴劑2號(hào)(規(guī)格：10 μg/ml)，粉塵螨滴劑3號(hào)(規(guī)格：100 μg/ml)，粉塵螨滴劑4號(hào)(規(guī)格：333 μg/ml)，粉塵螨滴劑5號(hào)(規(guī)格：1 000 μg/ml)]治療，舌下含服,含服1～3 min后吞咽,1日1次,每日固定時(shí)間給藥，為期1年；分以下2個(gè)階段進(jìn)行，遞增階段(1～3周)：第1周使用1號(hào)，第2周使用3號(hào)，第3周使用3號(hào)，每周第1—7日分別給予1、2、3、4、6、8及10滴；維持階段(第4周開始)：使用4號(hào)，1次3滴，1日1次，持續(xù)應(yīng)用，若患兒耐受良好，可在第5周開始使用5號(hào)治療，1次2滴，1日1次。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組患兒治療后的臨床療效。(2)治療前后對(duì)患兒臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，包括流涕、噴嚏、鼻塞及鼻癢4項(xiàng)，1分：流涕次數(shù)<5次，1次連續(xù)打噴嚏3～5個(gè)，呼吸時(shí)有鼻塞感，有間斷性鼻癢癥狀；2分：流涕次數(shù)5～9次，1次連續(xù)打噴嚏6～10個(gè)，間斷性或交替性鼻塞感，鼻癢為有蟻行感可忍受；3分：流涕次數(shù)>10次，1次連續(xù)打噴嚏≥11個(gè)，嚴(yán)重鼻塞、用口呼吸，鼻癢為蟻行感難以忍受[9]；計(jì)算4項(xiàng)癥狀總分。(3)比較兩組患兒治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平的差異，于治療前后采集患兒清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心9 min，離心半徑11 cm，分離血清，置于-30 ℃冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素17(IL-17)及免疫球蛋白E(IgE)水平，試劑盒購(gòu)自上海信裕生物技術(shù)有限公司(生產(chǎn)批號(hào)：20151224)，嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。(4)采用BD公司生產(chǎn)的FACSCount流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+及CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。(5)記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)癥狀評(píng)分計(jì)算治療指數(shù)，治療指數(shù)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。顯效：治療指數(shù)>65%；有效：治療指數(shù)為65%～26%；無效：治療指數(shù)<26%；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

研究組患兒的總有效率為91.60%(109/119),明顯高于對(duì)照組的71.43%(85/119)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒治療前后癥狀評(píng)分比較

治療后，兩組患兒流涕、噴嚏、鼻塞及鼻癢等癥狀評(píng)分均較治療前明顯降低，且研究組患兒上述癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患兒治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組患兒IL-4、IL-6、IL-17及IgE水平均較治療前明顯降低，且研究組患兒上述細(xì)胞因子水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患兒治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療后，研究組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表3 兩組患兒治療前后癥狀評(píng)分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

表4 兩組患兒治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

表5 兩組患兒治療前后免疫相關(guān)指標(biāo)水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

2.5 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組患兒中出現(xiàn)4例嗜睡，3例頭暈，3例惡心，2例低熱，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.08%(12/119)；研究組患兒中出現(xiàn)5例嗜睡，3例頭暈，4例惡心，3例低熱，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.61%(15/119)；兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.376，P=0.540)。

3 討論

AR是由過敏原進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生的由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，具體表現(xiàn)為過敏原進(jìn)入機(jī)體后，刺激IgE分泌增多，IgE與鼻黏膜表層、淺層的嗜堿性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞結(jié)合后，導(dǎo)致鼻黏膜處于過敏狀態(tài)，當(dāng)過敏原再次侵入人體時(shí)，細(xì)胞遭受刺激產(chǎn)生一系列變應(yīng)性反應(yīng)，釋放多種介質(zhì)如組胺、白三烯等，引發(fā)過敏反應(yīng)[11-13]。小兒免疫功能發(fā)育尚不完全，罹患AR的概率較高[14]。我國(guó)多采用對(duì)癥治療的方式治療AR，孟魯司特鈉片是治療小兒支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的一類藥物，可作用于相應(yīng)過敏受體，是一種長(zhǎng)效的抗白三烯藥，同時(shí)還可有效減少黏液分泌，改善患兒臨床癥狀[15]。然而，該類藥物治療停藥后易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥性、依賴性，同時(shí)該類藥物對(duì)機(jī)體變應(yīng)原免疫耐受作用較一般。特異性免疫治療被認(rèn)為是目前唯一可以改變變應(yīng)性疾病自然病程的治療方法，粉塵螨滴劑是特異性免疫治療的藥物之一，主要成分為粉塵螨疫苗，可刺激機(jī)體對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，以達(dá)到脫敏效果[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患兒治療后總有效率、癥狀評(píng)分改善情況均優(yōu)于對(duì)照組?？梢娞禺愋悦庖咧委熆捎行Ц纳苹純号R床癥狀，療效顯著。孟魯司特鈉片可通過阻斷白三烯與相應(yīng)受體結(jié)合進(jìn)而抑制其介導(dǎo)的局部變態(tài)反應(yīng)，如減少氣道黏液生成、提高纖毛活性以及黏液纖毛清除作用。同時(shí)，AR的發(fā)病與變應(yīng)原關(guān)系緊密，塵螨是引起AR的最重要的變應(yīng)原，持續(xù)存在的變應(yīng)原是AR病情持續(xù)進(jìn)展的主要原因，經(jīng)粉塵螨滴劑治療后，進(jìn)入機(jī)體的粉塵螨滴劑可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，進(jìn)而糾正Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡異常，刺激機(jī)體對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，減輕對(duì)變應(yīng)原的敏感性，有效改善臨床癥狀[18]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后IL-4、IL-6、IL-17及IgE水平均較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組。表明粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療AR，可有效改善患兒相關(guān)細(xì)胞因子水平。IL-4主要由T細(xì)胞分泌，AR患兒中T細(xì)胞分泌失衡，導(dǎo)致IL-4大量分泌，IL-4可激活淋巴B細(xì)胞使之大量分泌IgE，促進(jìn)IgE與其受體結(jié)合，釋放炎癥相關(guān)介質(zhì)。IL-17由Th17細(xì)胞分泌，動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)[19]，AR大鼠的IL-17水平較正常對(duì)照組高，推測(cè)IL-17在AR的病理發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。IL-6主要由巨噬細(xì)胞或T細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)淋巴B細(xì)胞分化，參與炎癥反應(yīng)過程。孟魯司特鈉與白三烯受體結(jié)合后，可減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減少IgE刺激，聯(lián)合粉塵螨滴劑治療，從低濃度至高濃度地調(diào)節(jié)變應(yīng)原刺激，有效改善患兒Th1/Th2的動(dòng)態(tài)平衡；同時(shí)，可誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌阻斷性抗體，減少炎癥遞質(zhì)釋放，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，改善相關(guān)細(xì)胞因子水平。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)均有所改善，且研究組患兒改善效果更佳，這可能是由于粉塵螨滴劑通過抑制Th2細(xì)胞的增殖，進(jìn)而調(diào)整失衡的Th1細(xì)胞亞群比例，從而有效改善患兒相關(guān)細(xì)胞免疫指標(biāo)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫功能[20]。研究組、對(duì)照組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.61%、10.08%，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢娚鲜雎?lián)合治療安全性較好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。本研究的不足之處在于樣本量偏少，且未對(duì)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行隨訪，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。后續(xù)報(bào)道將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以獲取更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療小兒AR的療效確切，可有效改善患兒機(jī)體炎癥因子水平，提高免疫功能，且不增加不良反應(yīng)。