（河南省洛陽正骨醫(yī)院 風濕一科，河南 洛陽 471000）

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性、對稱性、多處關(guān)節(jié)受累為主的一種自身免疫性疾病，其病變主要以慢性滑膜炎侵犯軟骨及骨組織，繼而出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙，更有甚者會導致殘疾等［1］，有研究表明若未能進行正確的治療約75%的患者會在發(fā)病3 年內(nèi)出現(xiàn)殘疾或殘廢［2］。我國類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率在普通人群中為0.2%～0.4%［3］，基于我國人口總量較大，故而該病頗受關(guān)注。就目前而言類風濕關(guān)節(jié)炎的治療主要以藥物為主，諸如改善風濕病情的藥物、非甾體類藥物、植物類藥物、生物制劑等［4］，這其中又以改善風濕病病情的甲氨喋呤片最為常用，其曾被一度認為是治療類風濕關(guān)節(jié)炎的標準用藥［5］，但近年來的文獻均有其單獨應用治療類風濕關(guān)節(jié)炎效果欠佳的相關(guān)報道［6-7］。隨著對該病發(fā)病機制研究的不斷加深，炎性因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）、白細胞介素-1（interleukin-1,IL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）等在該病發(fā)病中的作用逐漸被人們所認可，結(jié)合相關(guān)文獻筆者亦認為以IL-1 為代表的炎性因子在該病的發(fā)病中占據(jù)了重要地位。基于此筆者采用作用于IL-1 較強的雙醋瑞因與甲氨喋呤片口服聯(lián)合應用治療類風濕關(guān)節(jié)炎取得較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取收入本院風濕科住院患者共計80 例作為研究對象，所有患者均經(jīng)過臨床癥狀、影像、檢驗等確診為類風濕關(guān)節(jié)炎，按照隨機數(shù)字表法將研究對象隨機分為治療組和對照組，其中治療組40 例，對照組40 例，因研究過程中兩組患者均有2 例患者脫落，故而最終兩組均統(tǒng)計了38 例患者。本研究得到本院倫理委員會批準，兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程長短的基線資料經(jīng)過統(tǒng)計學分析其差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標準

本次研究的診斷標準參照1987 年美國風濕病協(xié)會制定的類風濕關(guān)節(jié)炎的診斷標準［8］，主要包括：紅細胞沉降率大于30 mm/h、晨僵大于30 min（病程大于或等于6 周）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)大于5 個、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)大于5 個等內(nèi)容。

1.3 納入標準與排除標準

1.3.1 納入標準 ①所有患者均符合上述診斷標準；②患者在近2 周內(nèi)未進行雙醋瑞因及非甾體類藥物口服者；③經(jīng)受試患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 ①晚期類風濕關(guān)節(jié)炎患者；②處于妊娠期或哺乳期的女性患者；③合并嚴重的心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病者，全身情況較差者；④有神經(jīng)官能癥、精神障礙、精神病或其他原因不能夠配合治療者。

1.4 試驗方法

兩組患者均進行常規(guī)類風濕關(guān)節(jié)炎治療，諸如關(guān)節(jié)制動、休息及理療等治療，待患者病情穩(wěn)定后出院，院外繼續(xù)規(guī)律口服藥物，定期復查肝腎功及炎性因子等指標。

1.4.1 對照組 對照組患者采用單純甲氨蝶呤片藥物口服，其中甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠，產(chǎn)品批號120203，規(guī)格2.5 mg×16 片），每次10 mg口服，每周一次，連續(xù)使用3 個月。

1.4.2 治療組 治療組在對照組的基礎上聯(lián)合應用雙醋瑞因口服治療，其中雙醋瑞因膠囊（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字J20150097，規(guī)格：50 mg×10 粒），每次50 mg 口服，首月服用該藥時晚1 次，1 次/d，若無明顯的腹瀉等不良反應則改為50 mg，2 次/d，共連續(xù)服用3 個月。

1.5 觀察指標與實驗室指標

1.5.1 觀察指標 類風濕關(guān)節(jié)炎的癥狀主要是關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及活動受限為主，故而本次研究在臨床癥狀上主要觀察兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以明確兩種治療對患者癥狀改善的情況。其中關(guān)節(jié)疼痛采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale,VAS）評分，而關(guān)節(jié)腫脹數(shù)則觀察患者的掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)在內(nèi)的28 個關(guān)節(jié)［9］。

1.5.2 實驗室指標 在類風濕關(guān)節(jié)炎的療效判定主要參照C-反應蛋白（C-reactive protein,CRP）及類風濕因子（rheumatoid factor,RF）的變化；同時在本次研究中又采用了IL-1 來進一步評估治療效果。

1.6 臨床療效判定

臨床療效判定參照相關(guān)文獻分為顯效、有效和無效。其中顯效：患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀明顯改善，其改善率超過75%；有效：患者上述臨床癥狀有所改善，其改善率超過30%；無效：患者上述臨床癥狀無明顯改善，甚至呈進一步加重或惡化。有效率＝（顯效＋有效）／總例數(shù)×100%［10］。

1.7 不良反應發(fā)生情況對比

因雙醋瑞因的不良反應主要為腹瀉，而甲氨蝶呤的不良反應主要為胃腸道反應（腹瀉）、肝臟損傷（轉(zhuǎn)氨酶升高等）、黏膜損傷（口腔潰瘍等）等，故而本次主要監(jiān)測上述不良反應的發(fā)生情況，以明確雙醋瑞因與甲氨蝶呤片聯(lián)合應用是否加劇不良反應的發(fā)生。

1.8 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，符合正態(tài)分布時兩組患者治療前后及組內(nèi)、組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者則采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2、Mann-Whitney 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

完成既定的治療后，治療組的有效率為89.47%，對照組的有效率則為76.32%，經(jīng)統(tǒng)計學分析其差異具有統(tǒng)計學意義（Z=-2.137,P=0.033），表明經(jīng)過3 個月治療后治療組的臨床療效優(yōu)于對照組，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者實驗室檢查結(jié)果比較

兩組患者在實驗室指標的對比上，其起始治療時在RF、CRP、IL-1 的比較方面均具有可比性（均P＞0.05），但治療后兩組患者上述指標均有所改善，均以治療組改善較為明顯（P＜0.05），表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片口服在實驗室指標的改善上優(yōu)于單純甲氨蝶呤片口服，見表3。

2.3 兩組患者臨床療效比較

兩組患者治療前在關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)腫脹情況對比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，完成既定的治療后兩組患者的臨床癥狀均發(fā)生了改觀，均以治療組改善較為明顯，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片口服能夠更好地改善患者的臨床癥狀，見表4。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者在治療過程中均有患者發(fā)生了較輕程度的胃腸道反應、肝臟損傷、黏膜損傷等，但兩組患者在不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.894,P=0.556），表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片較單純甲氨蝶呤片口服而言并未增加不良反應發(fā)生的情況，表明本聯(lián)合治療方案仍較為安全，見表5。

表3 兩組患者治療前后實驗室指標變化比較 （）

表3 兩組患者治療前后實驗室指標變化比較 （）

表4 兩組患者臨床療效比較 （）

表4 兩組患者臨床療效比較 （）

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

類風濕關(guān)節(jié)炎是骨科常見的自身免疫性疾病，因該病有著較高的致殘率，故而對其的研究一直未有中斷，目前認為其發(fā)病多與遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素、免疫因素等有關(guān)，同時多種炎性因子、免疫細胞、免疫因子等參與其中。因其發(fā)病機制并未完全明晰，故而其治療方案較多［11］。對于本病的治療而言，甲氨蝶呤一直是臨床上的常用藥物，其主要作用機制是通過抑制機體甲酰轉(zhuǎn)氨酶活性和葉酸的活性，以抑制增殖的細胞，又因其本身具有一定的免疫抑制以及抗感染作用［12］，故而甲氨蝶呤常用于類風濕關(guān)節(jié)炎的治療，但在長期的臨床實踐中筆者也發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤片能夠在一定程度上改善患者的關(guān)節(jié)腫脹及疼痛等癥狀，但其單獨應用并不能夠完全緩解患者的病情，這與姚血明等［12］的研究結(jié)果亦相符合，故而筆者探索通過藥物聯(lián)合應用來治療類風濕關(guān)節(jié)炎以期取得更好的治療效果。

在近期的研究中炎性因子逐步被重視起來，并且相關(guān)研究也取得了較好的成果［13-14］，其中尤其是炎性因子在疾病的發(fā)病過程中研究更是取得了較大的進展。目前諸多文獻均認為IL-1 已經(jīng)成為了類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病及進展過程中公認的重要炎性因子，其在類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中占據(jù)了重要地位。IL-1 家族中的IL-1α、IL-β 是致炎作用的激動劑，其能夠激活T 細胞、B 細胞等產(chǎn)生炎性物質(zhì)，繼而會出現(xiàn)滑膜炎性、軟骨及骨骼的損害等［15］。雙醋瑞因是一種新型的IL-1 抑制劑，主要成分是二乙酰大黃酸，其能夠有效作用于許多炎性因子（IL-1、TNF-α 等），故而能夠在一定程度上緩解炎性癥狀，發(fā)揮抗感染鎮(zhèn)痛作用［16］；同時雙側(cè)瑞因還具有緩解基質(zhì)降解的作用，故而還能在一定程度上改善關(guān)節(jié)受損情況［17］。同時雙醋瑞因不影響前列腺素的合成，在一定程度上避免了消化道的不良反應［18］。

本研究的結(jié)果表明兩組患者治療后VAS 評分及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)較治療前均有所改善，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片較單純甲氨蝶呤片口服而言能夠更好地緩解類風濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀；在實驗室檢查結(jié)果的對比方面，治療組對RF、CRP、IL-1 的改善方面亦優(yōu)于對照組，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤能夠更好地改善對類風濕關(guān)節(jié)炎病情進展有重要作用的炎性因子，這亦解釋了治療組臨床療效較好的原因；在不良反應的觀察方面，兩組均有不同例數(shù)患者出現(xiàn)了肝臟損傷、黏膜損傷及胃腸道反應等，但經(jīng)過統(tǒng)計學分析，兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤口服較為安全。

綜上所述，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤片口服能夠改善炎性因子，故而能夠較好地改善患者的臨床癥狀，同時其用藥較為安全，值得在臨床上推廣應用。