胡緒林，陳 妍，夏紅萍，張擁軍

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院新生兒科，上海 200092

小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）是指出生體質量低于同性別、同胎齡平均出生體質量第10百分位或低于同胎齡平均體質量2個標準差（standard deviation，SD）的新生兒。SGA患兒圍產期發(fā)病率和病死率較適于胎齡兒（appropriate for gestational age infant，AGA）明顯增高，風險可達AGA的8倍以上，可能還有遠期不良結局[1-3]。目前國內外通常將SGA按新生兒出生體質量百分位進行分類[小于第10百分位（SGA10th），小于第5百分位（SGA5th）及小于第3百分位（SGA3rd） ]，分析不同分類發(fā)生SGA的母體危險因素及妊娠結局[4-5]。結果顯示發(fā)生SGA的高危因素有4個方面：母體因素、胎盤疾病、胎兒因素和胎兒染色體基因異常[6]。其中母體因素主要有妊娠高血壓、糖尿病、接受輔助生殖技術（受孕困難）和母體孕前營養(yǎng)不良等[6]。但這些研究并未將SGA按不同嚴重程度進行分類來分析相關危險因素是否存在差異。因此，本研究擬探討與不同嚴重程度SGA發(fā)生相關的母體高危因素，以期進一步研究SGA的病因，從而有效控制與預防SGA的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年9月—2016年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院連續(xù)招募的孕早期婦女。排除標準：① 子代信息不完整者，包括子代出生體質量、胎齡或性別缺失者。②無法完成子代出生至2歲的隨訪者。本研究經上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象充分了解研究方案并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 調查方法 分別在研究對象的孕早、中、晚、分娩期進行問卷調查和病史收集，并對其子代在出生時、6周、6個月、12個月和24個月時進行隨訪。問卷調查內容：母體年齡、產次、受教育程度、孕期體質量指數（body mass index，BMI）、受孕方式、孕期合并癥，以及子代胎齡、性別、出生體質量。

1.2.2 SGA參考標準 利用可調整的胎兒宮內生長曲線圖[7]以及鐘銀莉等[8]研究中子代40周平均出生體質量及標準差比值，獲得不同胎齡子代出生體質量參考標準和曲線。本研究中不同分類SGA的診斷均以此曲線圖和百分位表為標準。

根據子代不同出生體質量所在百分位將子代的母體分為4組[9]：輕度SGA組，子代出生體質量介于同性別同胎齡的第5～第10百分位（SGA5th～10th）；中度SGA組，子代出生體質量介于第3～第5百分位（SGA3rd～5th）；重度SGA組，子代出生體質量低于第3百分位（＜SGA3rd）；正常對照組，子代出生體質量介于第10～第90百分位，即AGA。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.3統(tǒng)計學軟件進行分析。定性資料用n（%）表示，采用CMH-χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。校正混雜因素后，用多變量Logistic回歸分析母體孕期及孕前高危因素與不同嚴重程度SGA發(fā)生的相關性，獲得比值比（odds ratio，OR），并報告95%CI，CI未跨于1即提示P＜0.05，下限值大于1為危險因素，上限值小于1為保護因素。

2 結果

2.1 研究對象的基本資料

本研究選取孕婦共903例，排除子代有嚴重出生缺陷者2例（21-三體綜合征和先天性軟骨發(fā)育不全各1例），子代信息不完整及出生體質量大于第90百分位的嬰兒151例，最終納入750例；其中子代出生體質量低于第10百分位的SGA兒79例，AGA 671例。

2.2 研究對象的一般資料

本研究中共有79例新生兒出生體質量低于SGA10th，占10.5%。協(xié)變量因素包括母體的年齡、產次、受教育程度，與SGA發(fā)生相關的常見高危因素包括母體孕前低BMI（孕期營養(yǎng)不良）、妊娠高血壓[10]、妊娠糖尿病[11]、接受輔助生殖技術（受孕困難）。

2.3 SGA母體的危險因素單變量統(tǒng)計分析

不同程度SGA母體的基本特征：輕度組（n=37）、中度組（n=20）、重度組（n=22）與對照組（n=671）在母體年齡、產次、受教育程度、早產發(fā)生率和胎兒性別方面差異無統(tǒng)計學意義。單變量分析顯示，3組SGA總體與對照組比較，母體BMI、妊娠高血壓和接受輔助生殖技術與SGA的發(fā)生有關（P=0.007，P=0.002，P=0.032）。妊娠期糖尿病與SGA發(fā)生無顯著相關性（表1）。

表1 4組新生兒母體的一般特征[n （%），N=750]Tap 1 General information of four groups of mothers [n (%), N=750]

Continued Tab

2.4 不同程度SGA母體的危險因素多變量Logistic回歸分析

進一步剔除母體資料缺失者，SGA輕度組（n=35）、中度組（n=20）、重度組（n=19）與對照組（n=647）納入計算。在校正年齡、產次、受教育程度和孕前BMI等因素后，進行多變量Logistic回歸分析，結果顯示：孕前BMI＜18.5 kg/cm2和妊娠高血壓是中度SGA發(fā)生的高危因素，SGA的發(fā)生率分別為無相關危險因素者的3.6倍和4.0倍。接受輔助生殖技術是重度SGA發(fā)生的高危因素，當母體有接受輔助生殖技術（受孕困難）時，重度SGA發(fā)生率提高至無受孕困難組的6.4倍。輕度SGA的發(fā)生與這些常見的危險因素無關（表2）。

表2 不同嚴重程度SGA母體的產前危險因素分析[n （%），N=721]Tap 2 Prenatal risk factors of SGA mothers with different degrees [n (%), N=721]

3 討論

SGA發(fā)生的原因通常分為2種：一種是體質量分布處于較低水平的正常子代（即生理性SGA）[12]，常無圍產期不良結局，子代體質量低多與母體身高、體質量、種族等遺傳因素有關；另一種為病理因素導致的宮內生長受限，即宮內發(fā)育遲緩，子代未達到遺傳的全部生長潛能，其發(fā)生與母體妊娠并發(fā)癥有關，如妊娠高血壓、糖尿病等。病理因素導致的SGA，可影響其子代的兒童遠期神經發(fā)育[13]。并通過表觀遺傳調控，可出現永久性生理和代謝改變，導致其成人期慢性疾病的發(fā)生，其影響還可延續(xù)至后代[14]。目前研究[15]認為不同程度SGA與病理性宮內發(fā)育遲緩發(fā)生率有關，30%的出生體質量低于SGA10th的新生兒被確認為病理性宮內發(fā)育遲緩，而70%的出生體質量小于SGA3rd的新生兒被確認為宮內發(fā)育遲緩。Unterscheider等[16]也認為，SGA的界值越低，被診斷的SGA越能代表真正的宮內生長受限。

本研究中SGA發(fā)生率較其他文獻報道偏高，可能因為本院為上海市危重孕產婦救治中心，故有妊娠合并癥的母體比率較高，造成SGA發(fā)生率較高。不同程度SGA與AGA比較，兩者在母體的年齡、胎次、受教育程度、早產發(fā)生率和胎兒性別方面差異無統(tǒng)計學意義。SGA發(fā)生與母體妊娠高血壓、低BMI與受孕困難（接受輔助生殖技術受孕）相關，與妊娠糖尿病無顯著相關性。不同程度SGA的相關危險因素并不完全相同。妊娠高血壓、低BMI和受孕困難并非輕度SGA發(fā)生的相關因素，但前兩者是中度SGA發(fā)生的高危因素，重度SGA發(fā)生的高危因素為母體本次懷孕有受孕困難需通過輔助生殖技術懷孕。

多種母體疾病可影響子宮胎盤的血液循環(huán)，使胎盤功能受損，導致胎兒生長遲緩。這些疾病包括高血壓（妊娠期和非妊娠期）、與血管病變相關的糖尿病、接受輔助生殖技術、低BMI等。研究[17]顯示接受輔助生殖技術受孕者，其子代發(fā)生SGA的風險明顯增高；該研究還表明，體外受精懷孕周期雌二醇高峰水平超過正常范圍，更有可能并發(fā)妊娠高血壓和SGA的出生。另一項動物實驗研究[18]證實，胚胎移植會導致胎盤血管生成和血流量的改變，可能是超排卵環(huán)境影響胎兒生長的機制之一。也有研究[19]指出，與自然受孕的孕婦相比，接受輔助生殖技術孕婦的剖宮產率和早產率明顯增高，但SGA發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。我們發(fā)現大多數的研究中SGA定義為低于SGA 10th，與本研究結果相似，輔助生殖技術與SGA 10th甚至SGA 5th發(fā)生無相關性，與SGA 3rd密切相關，遺傳因素是否參與其中有待進一步探索。

妊娠高血壓和低BMI是SGA發(fā)生相對多見的高危因素。其中胎盤功能在妊娠高血壓的發(fā)展中起著重要作用。“兩階段模式”理論[20]認為，第一階段為胎盤植入和血管化過程異常，第二階段出現胎盤分泌的多種生長因子水平下降及內皮細胞功能損害，導致胎盤功能受損。研究[21]顯示患有妊娠高血壓的孕婦其子代為SGA患兒的風險為無妊娠高血壓孕婦的2～6倍，妊娠高血壓孕婦血壓每增高1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SGA發(fā)生率增加0.2%[22]。另一方面，母體孕前營養(yǎng)不良者（BMI＜18.5 kg/m2），其子代發(fā)生SGA的風險增高50%以上[23-24]。一項30 000多名孕產婦參加的病例對照研究[25]發(fā)現，隨著孕前BMI增加，SGA發(fā)生率逐漸降低。本研究顯示妊娠高血壓和孕期營養(yǎng)不良均為SGA 5th發(fā)生的獨立高危因素，與SGA 3rd發(fā)生無明顯相關性。推測這2個因素可能主要在妊娠早期改變宮內環(huán)境而影響胎兒的生長，而胎兒則可能通過表觀基因編程以適應這種不良的宮內環(huán)境以達到最佳生長潛能，即DOHaD（developmental origins of health and disease）理論[26]。

我們發(fā)現SGA 10th與本研究中的高危因素均無關聯(lián)，提示大部分SGA 10th可能并非由病理性因素所致。有證據表明生理性SGA中母體妊娠高血壓的發(fā)病率為4.8%，而病理性SGA母體妊娠期高血壓的發(fā)病率為10.1%～18.1%[27]，是前者的2～4倍，與本研究中SGA 10th和SGA 5th中母體的發(fā)生率相似。同時SGA的不良結局大多局限于SGA 5th或SGA 3rd以下的嬰兒[28]。因此我們推測生理性SGA主要為輕度SGA，可以解釋為何本研究在輕度SGA中未發(fā)現有統(tǒng)計學意義的高危因素。

本研究的不足之處：由于暴露因素如母體受孕困難和重度SGA發(fā)病率均較低，樣本量相對較?。灰恍┌l(fā)病率較低的母體高危因素，如妊娠合并心臟病、慢性腎炎和自身免疫性疾病等未能納入。研究有待今后擴大樣本量后進一步深入。