王雨婷，黃建安

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，患病率高居不下，是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，將在2020年成為世界第三大死亡原因，造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。中國的COPD負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)大于發(fā)達(dá)國家，存在診斷不足、治療不足、患者疾病認(rèn)知差等多方面的問題。COPD病情的進(jìn)展，與其急性加重密切相關(guān)。COPD急性加重是一種急性起病的過程，COPD患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重，超出日常的變異，并且需要改變藥物治療。COPD急性加重需要住院治療，大多病情嚴(yán)重，是COPD患者死亡的重要因素，也是COPD患者醫(yī)療費用的重要支出部分。本文對近年因急性加重于我院住院治療的COPD患者進(jìn)行了5 年隨訪，對影響生存的因素進(jìn)行了探討，著重分析了急性加重頻率對下一年死亡和發(fā)生急性加重的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2007年1月—2011年12月因急性加重于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的COPD患者，年齡≥50 歲且≤90 歲，符合中國慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013修訂版）所制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)危險因素史、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析后明確診斷，持續(xù)存在的氣流受限是診斷的必備條件。本研究定義的急性加重是需要住院治療的嚴(yán)重急性加重。共納入518 例患者，男395 例，女123 例，平均年齡(72.76±8.55)歲。

1.2 研究方法 采用隊列研究，對研究對象進(jìn)行隨訪，隨訪終點為五年年限結(jié)束或死亡，以年為時間單位，即2007年納入的患者隨訪至2011年或死亡，2007年為觀察第一年，2008年為觀察第二年，2009年為觀察第三年，2010年為觀察第四年，2011年為觀察第五年；以此類推。記錄患者性別、年齡、是否有呼吸衰竭、目前吸煙狀態(tài)、是否有心臟合并癥以及隨訪期間每年急性加重次數(shù)。(1)計算生存率、繪制生存曲線。(2)分析五年生存的影響因素，包括：性別、年齡、是否有呼吸衰竭、目前吸煙狀態(tài)、是否有心臟合并癥。分析得出五年生存的危險因素，對有危險因素組和無危險因素組進(jìn)行生存率的比較、繪制生存曲線。(3)分析不同急性加重頻率患者下一年的死亡率。(4)分析不同急性加重頻率患者下一年的急性加重發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Life Tables法計算生存率、繪制生存曲線。采用單因素Cox比例風(fēng)險模型分析五年生存的影響因素。采用Life Tables法對有危險因素組和無危險因素組進(jìn)行生存率的比較，并繪制生存曲線。計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 計算生存率、繪制生存曲線 急性加重住院的COPD患者一年生存率為84.36%，三年生存率為74.32%，五年生存率為64.74%；一年死亡率為15.64%，三年死亡率為25.68%，五年死亡率為35.26%。見表1。通過生存曲線可以直觀看出生存率逐年下降的趨勢。見圖1。

表1 急性加重住院的COPD患者生存率及死亡率

圖1 急性加重住院的COPD患者五年生存曲線

2.2 分析五年生存的影響因素 考察的影響因素包括：性別、年齡、是否有呼吸衰竭、目前吸煙狀態(tài)、是否有心臟合并癥。影響因素分組及賦值見表2。從Cox回歸分析結(jié)果看（見表3），性別、目前吸煙狀態(tài)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），不是影響生存的因素；年齡、是否有呼吸衰竭、是否有心臟合并癥差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），是影響生存的因素。＞ 70 歲患者的死亡風(fēng)險是≤70 歲患者的1.857倍，有呼吸衰竭患者的死亡風(fēng)險是無呼吸衰竭患者的235.614倍，有心臟合并癥患者的死亡 風(fēng)險是無心臟合并癥患者的2.293倍。

表2 生存資料變量賦值表

表3 影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

對分析得出五年生存的危險因素進(jìn)一步研究。對有危險因素組和無危險因素組進(jìn)行生存率的比較，即分別對≤70 歲組、＞70 歲組，無呼吸衰竭組、有呼吸衰竭組，以及無心臟合并癥組、有心臟合并癥組進(jìn)行生存率的比較，見表4。≤70 歲患者的一年、三年、五年生存率分別為92%、84%、76%，均高于＞70 歲患者的80%、69%、59%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；無呼吸衰竭患者的一年、三年、五年生存率均為100%，均高于有呼吸衰竭患者的69%、49%、31%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；無心臟合并癥患者的一年、三年、五年生存率分別為86%、79%、74%，均高于有心臟合并癥患者的80%、63%、41%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 有危險因素組和無危險因素組的生存率比較

2.3 分析不同急性加重頻率患者下一年的死亡率 以觀察第二年、觀察第三年為研究單位，剔除觀察第二年死亡的患者，統(tǒng)計觀察第二年急性加重0 次、1 次、≥2 次的例數(shù)，然后統(tǒng)計各次數(shù)組在觀察第三年死亡的例數(shù)，最后計算各次數(shù)組的死亡率，結(jié)果見表5。以觀察第三年、觀察第四年為研究單位，進(jìn)行上述統(tǒng)計，結(jié)果見表6。以觀察第四年、觀察第五年為研究單位，進(jìn)行上述統(tǒng)計，結(jié)果見表7。（注：1.觀察第一年為研究起始年，對符合條件的急性加重住院患者進(jìn)行納入，觀察第一年急性加重次數(shù)至少為1 次，不存在急性加重次數(shù)為0 次的情況，所以不以觀察第一年、觀察第二年為研究單位進(jìn)行研究；2.例數(shù)與患者數(shù)不同，因為數(shù)據(jù)存在循環(huán)）。從三個研究單位的統(tǒng)計結(jié)果看，急性加重≥2 次的患者下一年的死亡率均高于0 次和1次的患者。

表5 觀察第二年各急性加重次數(shù)組在觀察第三年的死亡率

表6 觀察第三年各急性加重次數(shù)組在觀察第四年的死亡率

表7 觀察第四年各急性加重次數(shù)組在觀察第五年的死亡率

2.4 分析不同急性加重頻率患者下一年的急性加重發(fā)生率 以觀察第二年、觀察第三年為研究單位，剔除觀察第二年、觀察第三年死亡的患者，統(tǒng)計觀察第二年急性加重0 次、1 次、≥2 次的例數(shù)，然后統(tǒng)計各次數(shù)組在觀察第三年急性加重0 次、1 次、≥2 次的例數(shù)。相同的方法分別以觀察第三年、觀察第四年以及觀察第四年、觀察第五年為研究單位，進(jìn)行上述統(tǒng)計。對三個研究單位的結(jié)果進(jìn)行匯總，得到各急性加重次數(shù)組下一年急性加重0 次、1次、≥2 次的例數(shù)及比例，結(jié)果見表8。（注：1.觀察第一年為研究起始年，對符合條件的急性加重住院患者進(jìn)行納入，觀察第一年急性加重次數(shù)至少為1 次，不存在急性加重次數(shù)為0 次的情況，所以不以觀察第一年、觀察第二年為研究單位進(jìn)行研究；2.例數(shù)與患者數(shù)不同，因為數(shù)據(jù)存在循環(huán)）。

表8 各急性加重次數(shù)組下一年急性加重0 次、1 次、≥2 次的例數(shù)及概率

通過表8可以看出，急性加重0 次組，下一年發(fā)生0 次、1 次、≥2 次急性加重的概率分別為90.17%，8.67%，1.16%；急性加重1 次組，下一年發(fā)生0 次、1 次、≥2 次急性加重的概率分別為71.43%，18.49%，10.08%；急性加重≥2 次組，下一年發(fā)生0 次、1 次、≥2 次急性加重的概率分別為27.78%，19.44%，52.78%。從以上結(jié)果可以看出，急性加重≥2 次組下一年發(fā)生0 次急性加重的概率低于0 次組和1 次組，即急性加重≥2 次的患者下一年發(fā)生急性加重的概率高于0 次和1 次的患者。

為了明確上述差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義，我們進(jìn)行了統(tǒng)計分析。為明確不同急性加重頻率下一年發(fā)生急性加重的概率是否不同，對各頻率組下一年是否發(fā)生急性加重進(jìn)行了統(tǒng)計，見表9，并對結(jié)果進(jìn)行了卡方檢驗，見表10?？梢钥闯?，急性加重≥2次的患者下一年發(fā)生急性加重的概率高于1 次和0次的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表9 各急性加重次數(shù)組下一年急性加重發(fā)生率

表10 各急性加重次數(shù)組下一年急性加重發(fā)生率的兩兩比較

3 討論

本文采用隊列研究，對518 例因急性加重于我院住院治療的COPD患者進(jìn)行了5 年隨訪，分析了急性加重住院的COPD患者五年生存影響因素，著重分析了急性加重頻率對預(yù)后的影響。

五年生存分析結(jié)果顯示，急性加重住院的COPD患者一年、三年、五年生存率分別為84.36%、74.32%、64.74%，一年、三年、五年死亡率分別為15.64%、25.68%、35.26%。也有研究[1]對急性加重住院的COPD患者進(jìn)行了5 年隨訪，結(jié)果表明，急性加重住院的COPD患者預(yù)后差，五年死亡率為45%。我們的五年死亡率低于該項研究，可能與地理位置、治療方式、患者的疾病認(rèn)識等多方面因素有關(guān)，但兩項研究均能表明急性加重住院的COPD患者五年死亡率高，預(yù)后差。另有對急性加重住院的COPD患者長達(dá)17 年的遠(yuǎn)期隨訪研究[2]顯示，患者第一次急性加重發(fā)生3.6 年后的死亡率為50%，7.7 年后的死亡率為75%。這些結(jié)果均表明，急性加重住院的COPD患者死亡率高，預(yù)后差。

接著，本文分析了五年生存的影響因素。結(jié)果顯示，性別、目前吸煙狀態(tài)不是影響生存的因素，年齡、是否有呼吸衰竭、是否有心臟合并癥是影響生存的因素。＞70 歲患者的死亡風(fēng)險是≤70 歲患者的1.857倍，≤70 歲患者的一年、三年、五年生存率分別為92%、84%、76%，均高于＞70歲患者的80%、69%、59%。有呼吸衰竭患者的死亡風(fēng)險是無呼吸衰竭患者的235.614倍，無呼吸衰竭患者的一年、三年、五年生存率均為100%，均高于有呼吸衰竭患者的69%、49%、31%。有心臟合并癥患者的死亡風(fēng)險是無心臟合并癥患者的2.293倍，無心臟合并癥患者的一年、三年、五年生存率分別為86%、79%、74%，均高于有心臟合并癥患者的80%、63%、41%。多項研究結(jié)果同樣表明，年齡、是否有呼吸衰竭、是否有心臟合并癥是影響COPD患者預(yù)后的重要因素。

有研究顯示[1]，≥60 歲的急性加重住院的COPD患者是＜60 歲患者的死亡風(fēng)險的2.99倍，與我們的研究結(jié)果相似。一篇對37項研究的薈萃分析[3]顯示，年齡對急性加重住院的COPD患者的短期死亡率和遠(yuǎn)期死亡率均有影響，高齡的患者死亡率更高。另有研究[4]顯示，≤70 歲的重度COPD穩(wěn)定期的患者五年和十年生存率分別為69%和37%，均高于＞70 歲患者的40%和32%。這些結(jié)果表明，無論是急性加重期還是穩(wěn)定期，高齡均是COPD患者生存的危險因素。

呼吸衰竭是COPD的常見并發(fā)癥，常在其急性加重期發(fā)生，患者的癥狀明顯加重，發(fā)生低氧血癥和（或）高碳酸血癥，出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留的臨床表現(xiàn)。顯而易見，有呼吸衰竭的COPD患者較無呼吸衰竭的COPD患者通氣功能障礙更嚴(yán)重，預(yù)后更差。一項對急性加重期發(fā)生呼吸衰竭的COPD患者的研究[5]表明，代償性和失代償性呼吸性酸中毒與較差的肺功能和未來發(fā)生威脅生命事件的風(fēng)險增高相關(guān)。另有對急性加重住院的COPD患者死亡風(fēng)險的研究[6]顯示，呼吸性酸中毒與住院期間和出院后較高的死亡率相關(guān)。這些結(jié)果均支持我們的研究結(jié)果，即呼吸衰竭是急性加重的COPD患者生存的危險因素。

有研究[7]對151 例有過至少1 次急性加重住院的COPD患者進(jìn)行了6 個月的隨訪，結(jié)果顯示，心血管合并癥是生存的危險因素，有心血管合并癥患者的死亡風(fēng)險是無心血管合并癥患者的2.34倍，與我們的研究結(jié)果相似。另有研究[8]顯示，重要合并癥（心功能不全、缺血性心臟病、糖尿?。┡cCOPD患者的住院風(fēng)險增加有關(guān)。這些結(jié)果均表明，心臟合并癥是COPD患者生存的危險因素。

COPD急性加重定義為呼吸系統(tǒng)癥狀加重，變化超過正常的每日變異率，需要調(diào)整藥物治療的急性發(fā)作。多項研究顯示，急性加重頻率與患者的預(yù)后密切相關(guān)。已有研究提出了“頻繁急性加重表型”的概念，即過去一年至少急性加重2 次，頻繁急性加重表型的患者可能有潛在的遺傳學(xué)、生物學(xué)特點或行為機(jī)制，使其易于反復(fù)發(fā)生急性加重，預(yù)后更差。本文著重分析了不同急性加重頻率對下一年死亡和發(fā)生急性加重的影響。

分析不同急性加重頻率患者下一年的死亡率，可以看出，隨著急性加重次數(shù)的增加，患者的死亡率也在增加，急性加重≥2 次的患者下一年的死亡率高于0 次和1 次的患者，即頻繁急性加重的患者較非頻繁急性加重的患者下一年的死亡率更高。相關(guān)研究支持我們的研究結(jié)果。有研究[9]顯示，急性加重≥3 次的患者較急性加重1～2次、急性加重0 次的患者有更高的死亡率，急性加重≥3 次的患者的死亡風(fēng)險是急性加重0 次的患者的4.3倍，急性加重1～2 次的患者的死亡風(fēng)險是急性加重0 次的患者的2.2倍，死亡率隨著急性加重頻率的增加而升高[2,9]。

分析不同急性加重頻率對下一年發(fā)生急性加重的影響，可以看出，急性加重≥2 次的患者下一年發(fā)生急性加重的概率高于1 次和0 次的患者，即頻繁急性加重的患者較非頻繁急性加重的患者下一年發(fā)生急性加重的概率更高。一項對急性加重住院的COPD患者的長期隨訪研究[2]表明，第二次急性加重后，患者發(fā)生下一次急性加重的風(fēng)險增加3倍，患者的急性加重風(fēng)險持續(xù)增加，第十次急性加重后，患者發(fā)生下一次急性加重的風(fēng)險增加24倍，每次嚴(yán)重急性加重都增加了發(fā)生下一次急性加重的風(fēng)險。另有研究[10-11]顯示，上一年發(fā)生的急性加重是此年急性加重的預(yù)測指標(biāo)，上一年頻繁急性加重是此年頻繁急性加重的預(yù)測指標(biāo)。這些結(jié)果均支持我們的研究結(jié)果。

我們發(fā)現(xiàn)，急性加重頻率是死亡和發(fā)生急性加重的影響因素，頻繁的急性加重與不良的預(yù)后相關(guān)。多項研究從其他不同角度解釋了頻繁的急性加重會加速COPD疾病的進(jìn)展。

頻繁急性加重的COPD患者FEV1下降更快。有研究對109 例COPD患者進(jìn)行了為期4 年的隨訪[12]，分析急性加重對肺功能的影響，結(jié)果顯示，頻繁急性加重的患者FEV1每年下降40.1 mL，非頻繁急性加重的患者FEV1每年下降32.1 mL。

頻繁急性加重的COPD患者生活質(zhì)量更差。有研究顯示[11]，頻繁急性加重的患者（中位急性加重次數(shù)3～8 次）較非頻繁急性加重的患者（中位急性加重次數(shù)0～2 次）SGRQ分值明顯升高。

頻繁急性加重的COPD患者氣道炎癥更嚴(yán)重。有研究顯示[13]，前一年急性加重≥3 次的患者較前一年急性加重≤2 次的患者，IL-6、IL-8水平升高。另有研究顯示[14]，頻繁急性加重的患者h(yuǎn)s-CRP、MPO、IL-6、IL-8基線水平升高，隨著時間推移，炎癥因子水平升高更快，且治療后炎癥因子下降幅度更少。升高的氣道炎癥水平、對治療的不敏感可以解釋上述急性加重對患者的不利影響，預(yù)示患者的預(yù)后不良。

本研究對急性加重住院的COPD患者進(jìn)行了五年生存分析，發(fā)現(xiàn)年齡、是否有呼吸衰竭、是否有心臟合并癥是影響生存的因素。本研究著重分析了急性加重頻率對預(yù)后的影響，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，頻繁急性加重的患者肺功能下降更快，生活質(zhì)量更差，死亡和未來發(fā)生急性加重的風(fēng)險更高，氣道炎癥更嚴(yán)重，預(yù)后更差。加強(qiáng)COPD患者對急性加重的認(rèn)識和建立合理的自我管理計劃，是醫(yī)務(wù)工作者的重大課題。