華 鵬，崔 翔，周榮賽，米 俊

肝硬化是由酒精、病毒及血吸蟲(chóng)病等因素引起的肝臟進(jìn)行性、彌漫性及纖維性病變[1]。肝硬化患者早期無(wú)明顯癥狀，隨病情進(jìn)展除引起不同程度肝功能障礙外，亦會(huì)引起門靜脈高壓，而易導(dǎo)致上消化道出血[2]。多數(shù)肝硬化導(dǎo)致上消化道出血患者可經(jīng)內(nèi)科保守治療和內(nèi)鏡下積極治療有效止血，未能止血者則需行介入治療或手術(shù)治療[3]。生長(zhǎng)抑素可降低門靜脈壓力，直接消除病因，奧曲肽作為人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，較生長(zhǎng)抑素半衰期長(zhǎng)，治療肝硬化上消化道出血有一定效果[4]。普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，已有研究證實(shí)其對(duì)門靜脈高壓有良好改善效果[5]。因此，理論上奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾可能對(duì)進(jìn)一步改善肝硬化上消化道出血有一定幫助。為此，本研究觀察奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者的效果及對(duì)炎性指標(biāo)水平和門、脾靜脈血流的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2018年12月安康市中醫(yī)醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化上消化道出血78例，根據(jù)治療方法不同將其分為奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組(43例)和奧曲肽組(35例)兩組。奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組男25例，女18例；年齡35～73(53.87±7.73)歲。上消化道出血病程24～59(37.65±9.36)h；出血量500～2000(1300.65±103.69)ml；Child Pugh分級(jí)：A級(jí)9例，B級(jí)16例，C級(jí)18例。奧曲肽組男23例，女12例；年齡36～72(54.54±7.88)歲。上消化道出血病程24～57(36.72±9.21)h；出血量500～1900(1284.69±101.20)ml；Child Pugh分級(jí)：A級(jí)7例，B級(jí)15例，C級(jí)13例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中肝硬化上消化道出血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75歲；③患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤或嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；②嚴(yán)重造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病和精神、智力障礙者；③妊娠期或哺乳期婦女；④臨床資料不全者。

1.3治療方法 兩組均予禁食、抗休克、止血及抑酸等常規(guī)綜合治療。奧曲肽組予以醋酸奧曲肽(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044101)0.25 mg緩慢靜脈注射后，再以每小時(shí)0.025 mg持續(xù)靜脈滴注，控制出血后繼續(xù)用藥2～3 d防止再出血。奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組在奧曲肽組治療基礎(chǔ)上給予鹽酸普萘洛爾(廣州白云山光華制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020393)每次10 mg，每日3次口服，持續(xù)口服3 d。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療3 d后臨床效果，治療前及治療3 d后血清炎性指標(biāo)水平及門靜脈血流量(PVF)、脾靜脈血流量(SVF)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。①兩組均于治療3 d后評(píng)估臨床效果。臨床效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效：治療后24 h內(nèi)出血得到控制為顯效；治療后24～48 h出血得到控制為有效；治療48 h后出血仍未得到控制為無(wú)效?？傆行?顯效+有效。②兩組均于治療前及治療3 d后采集空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清炎性指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)]水平，試劑盒均購(gòu)自上海仁捷生物科技有限公司。③兩組均于治療前及治療3 d后采用飛利浦IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)PVF和SVF。④兩組均于治療期間觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括心悸、腹脹、胸悶及惡心。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組總有效率高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.357,P=0.037)，見(jiàn)表1。

表1 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療3 d后臨床效果比較[例(%)]

注：aP<0.05

2.2血清炎性指標(biāo)水平比較 治療前，兩組血清炎性指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，兩組血清CRP和IL-6水平均較治療前降低，血清IL-10水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組：t=24.131、P<0.001，t=45.124、P<0.001，t=36.572、P<0.001；奧曲肽組：t=15.195、P<0.001，t=34.698、P<0.001，t=27.608、P<0.001)。治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組血清CRP和IL-6水平低于奧曲肽組，血清IL-10水平高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3PVF和SVF比較 治療前，兩組PVF和SVF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，兩組PVF和SVF均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組：t=10.647、P<0.001，t=9.416、P<0.001；奧曲肽組：t=6.792、P<0.001，t=5.170、P<0.001)。治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組PVF和SVF均低于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.467,P=0.495)，見(jiàn)表4。

表2 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療前和治療3 d后血清炎性指標(biāo)水平比較

注：與本組治療前同一指標(biāo)比較,bP<0.01

表3 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療前和治療3 d后門靜脈血流量和脾靜脈血流量比較

注：與本組治療前同一指標(biāo)比較,bP<0.01

表4 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

以往我國(guó)因衛(wèi)生條件較差，人們健康意識(shí)缺乏，病毒性肝炎肝硬化及寄生蟲(chóng)性肝硬化較常見(jiàn)，而近年來(lái)酒精性肝硬化呈上升趨勢(shì)[8]。上消化道出血為肝硬化較危急并發(fā)癥，是威脅肝硬化患者身體健康和生命安全的嚴(yán)重問(wèn)題[9-10]。

奧曲肽作為一種天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類似物，半衰期較天然生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)30倍[11]。其可通過(guò)減少肝血流量和抑制肝臟代謝作用來(lái)降低門靜脈壓力，并可減少胃和十二指腸黏膜等處血流量，消除肝硬化上消化道出血病因。同時(shí)，奧曲肽還可抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活力和胃腸動(dòng)力，減少胃酸、胃蛋白酶對(duì)血凝塊中纖維蛋白的影響，減輕胃酸對(duì)出血部位的侵蝕，減少血管破裂和破裂口處血凝塊脫落，有助于降低再出血危險(xiǎn)[12]。此外，Du等[13]研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽還可通過(guò)調(diào)整細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能、提高肝細(xì)胞自由基清除能力等作用發(fā)揮抗損傷和肝細(xì)胞保護(hù)作用，有利于肝硬化上消化道出血患者病情改善。普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，可通過(guò)阻斷β1受體減慢心率，使心輸出量降低，循環(huán)血量減少，從而達(dá)到減少PVF、降低門靜脈壓力的目的；并可通過(guò)阻斷β2受體收縮內(nèi)臟血管，減少PVF和肝動(dòng)脈血流量，進(jìn)一步降低門靜脈壓力[14]。本研究結(jié)果顯示，治療3 d后，兩組PVF和SVF均較治療前降低，且?jiàn)W曲肽聯(lián)合普萘洛爾組PVF和SVF均低于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者可改善門、脾靜脈血流情況。

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注感染對(duì)肝硬化患者的影響[15]。有研究顯示，幽門螺旋桿菌(Hp)參與了肝硬化上消化道出血的致病過(guò)程，是造成肝源性潰瘍和胃黏膜活動(dòng)性炎癥進(jìn)而引起出血的重要原因，根治Hp可降低肝硬化上消化道出血發(fā)生率[16]。同時(shí)，肝硬化上消化道出血患者機(jī)體將產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)免疫調(diào)節(jié)功能亦有一定影響[9]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清炎性指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3 d后，兩組血清CRP和IL-6水平均較治療前降低，血清IL-10水平均較治療前升高；奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組血清CRP和IL-6水平低于奧曲肽組，血清IL-10水平高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者對(duì)減輕炎癥反應(yīng)有一定幫助。有研究顯示，生長(zhǎng)抑素可通過(guò)阻礙P物質(zhì)的釋放或抑制P物質(zhì)的活性來(lái)發(fā)揮抗炎作用，并可抑制免疫細(xì)胞的分泌活性，減少炎性介質(zhì)分泌[17]。單核細(xì)胞L選擇素可促使炎性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而引起炎癥反應(yīng)，普萘洛爾則可阻斷由β腎上腺素受體介導(dǎo)的L選擇素的表達(dá)，發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)的作用[18]。此外，普萘洛爾還可通過(guò)降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，減少去甲腎上腺素分泌，抑制小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，減輕腸黏膜充血、水腫，減少細(xì)菌移位。本研究結(jié)果顯示，治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組總有效率高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者可提高臨床效果，且安全性良好。推測(cè)與奧曲肽和普萘洛爾可從不同途徑改善門、脾靜脈血流狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者可提高臨床效果，減輕炎癥反應(yīng)，改善門、脾靜脈血流情況，且安全性良好。