于娜 徐沛 王懷姣

摘 要：青蒿素及其衍生物是一種天然合成的抗瘧藥物。青蒿素及其衍生物，不僅可以有效抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、入侵和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，也是提高效率的化療藥物，減少抗藥性的發(fā)生和提高放療的敏感性。本文將探討青蒿素的研究意義、目前已知的合成方法、尚存在的問(wèn)題以及研究趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：青蒿素;合成方法;抗瘧;抗腫瘤

1.青蒿素的介紹

青蒿素（artemisinin，ART）是由我國(guó)科學(xué)家從菊花科植物黃花蒿中分離得到的倍半萜內(nèi)酯類化合物，臨床上主要用于治療腦型瘧疾和惡性瘧疾[1]。20世紀(jì)70年代屠呦呦和其他研究人員從青蒿中分離出來(lái)的過(guò)氧化橋結(jié)構(gòu)，具有很強(qiáng)的抗瘧活性。大量的研究證實(shí)了青蒿素及其衍生物有抗腫瘤活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞比如癌癥有作用。

2.青蒿素的研究意義

瘧疾自古以來(lái)就是一種帶有致命性和毀滅性的全球流行病。青蒿素聯(lián)合治療目前是世界上最有效的瘧疾治療方法，幾乎在世界上瘧疾流行的所有地區(qū)都在使用，挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命[2]。瘧疾主要存在于非洲等發(fā)展中國(guó)家，而青蒿素高效、低廉而安全，因此研究青蒿素生理作用以及合成方法具有很大的意義。

3.1983年的青蒿素合成路線

3.1 1983年的青蒿素合成路線簡(jiǎn)述

首先，用雙氧水氫氧化反式異蒲勒醇得中間物2，此步驟產(chǎn)率約80%。

第二步，用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺溶液和芐溴、氫化鉀進(jìn)行芐基化處理中間物2，在沙瑞特試劑和二氯甲烷溶液中，氧化中間物2的羥基，生成酮，得到中間物3，產(chǎn)率58%。

第三步，中間物3用四氫呋喃和鋰二異丙基酰胺溶液處理。中間物3與E-（3-碘-1-甲基-1-丙烯）三甲基硅烷以6：1的比例混合。將中間物3烷基化，得到中間物4，產(chǎn)率為62%。

第四步，在四氫呋喃溶劑中，用碳?xì)滗嚬敉驶?，得到中間物5，收率89%。

第五步，將中間物5與鋰和液氨溶液反應(yīng)，在二氯甲烷溶劑中與過(guò)量的沙瑞特試劑反應(yīng)15小時(shí)，得到中間物6，收率75%。

第六步，中間物6用過(guò)氧苯甲酸和二氯甲烷溶液氧化。在0℃處理三氟乙酸和二氯甲烷溶液，使中間物6的雙鍵氧化，并將硅氧烷除去，得到酮，即中間物7，產(chǎn)率為72%。

第七步，四正丁基氟化銨三水合物的四氫呋喃溶液在室溫下處理，除去硅甲基，開(kāi)環(huán)形成雙鍵，得到中間物8，產(chǎn)率為95%。

第八步用堿性亞甲基溶劑與二氯甲烷在室溫下反應(yīng)，得到中間物9，產(chǎn)率為60%。

最后，將中間物9在甲醇中，-78℃條件下反應(yīng)，用二氯甲烷、甲酸洗滌得到青蒿素，收率為30%[3]。

3.2 1983年的青蒿素合成路線評(píng)價(jià)

1983年的青蒿素全合成路線是最早的青蒿素全合成路線。反應(yīng)的第三步、第四步、第六步的反應(yīng)方向并不明確，幾乎所有反應(yīng)步驟中都有混合物的生成，反應(yīng)過(guò)程步驟多，反應(yīng)繁瑣，且最后青蒿素的收率低[4]，性價(jià)比不高。

4. 2008年青蒿素合成路線

4.1 2008年青蒿素合成路線概述

首先，以甲基乙烯基甲酮為催化劑，在0～4℃下反應(yīng)48h，得到3，7-二甲基-6-辛烯醛和3，4-二羥基苯甲酸酯，產(chǎn)率為72%。

第二步，氫氧化鉀和四甲基氫氧化銨在乙醚、四氫呋喃和水混合溶液中回流8小時(shí)，醛酮縮合反應(yīng)生成中間物2，收率83%。

第三步，用乙醚溶液和模板劑反應(yīng)2小時(shí)，得到中間物3，收率90%。

第四步，在苯乙醚溶液中，用四氯化錫在0℃下脫氫制得中間物4，收率63%。

第五步，用9-硼-2-環(huán)[3.3.1]壬烷、氫氧化鈉和過(guò)氧化氫溶液使化合物37的雙鍵加成形成羥基，得到中間物5，產(chǎn)率為83%。

第六步，羥基醛被氧化，得到中間物6，產(chǎn)率為92%。

第七步，將中間物6用亞氯酸鈉和磷酸二氫鈉氧化得到羧酸，即中間物7，產(chǎn)率為83%。

第八步，用丙酮、碘化甲烷和碳酸鉀在室溫下酯化中間物7得到中間物8，收率89%。

最后，用鎢燈在-30℃照射氰化乙酯溶液6h，再用氧氣氧化。以三氟甲烷磺酸銅和氰化乙酯為原料，在-20℃下反應(yīng)。以對(duì)甲苯磺酸和二氯甲烷為溶劑，在室溫下反應(yīng)4h，得到青蒿素，收率為25%[5]。

4.2 2008年青蒿素合成路線評(píng)價(jià)

此合成過(guò)程相對(duì)而言清晰，起始物易得且價(jià)格較便宜，方向性選擇性明顯，不會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的混合物。雖然最終產(chǎn)率還是較低，但總體的操作可行性和性價(jià)比已經(jīng)有了提高。

5. 2017年青蒿素合成改進(jìn)路線

5.1 2017年青蒿素合成改進(jìn)路線概述

首先，用鈀或氫氧化鈀或雷尼鎳或氧化鉑作為催化劑，在氫氣中還原青蒿酸。或者用氯化鎳為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑，還原青蒿酸得到二氫青蒿酸。

第二步，將二氫青蒿酸在氫氧化鈉條件下，在50℃條件下進(jìn)行羧基的保護(hù)，得到二氫青蒿酸衍生物。

第三步，將二氫青蒿酸衍生物經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物。

最后，用過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物在酸的催化下重排得到產(chǎn)物青蒿素[6]。

5.2 2017年青蒿素合成改進(jìn)路線弊端

此方法產(chǎn)率高，選擇性與方向性好，基本不會(huì)產(chǎn)生混合物，產(chǎn)品純度高，反應(yīng)條件溫和，步驟簡(jiǎn)潔，性價(jià)高。但反應(yīng)起始物不易得到，用發(fā)酵方法得到青蒿酸純度不高，提純步驟復(fù)雜。

6.青蒿素合成的改進(jìn)趨勢(shì)

由本文可看出，青蒿素的合成工藝路線逐年正有顯著的發(fā)展與改善。但即使是較新的幾條合成工藝路線，也存在著許多問(wèn)題。現(xiàn)如今存在的青蒿素合成方法生物合成占比較多，筆者認(rèn)為今后青蒿素將有更完善的合成路線，實(shí)現(xiàn)綠色和高效高產(chǎn)合成。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] WONG Y K，XU C，KALESH K A，et al.Artemisinin as ananticancer drug：recent advances in target profiling and mechanismsof action [J].Med Res Rev，2017，37（6）：1492-1517.

[2] 王繼剛，朱永平，徐承超， 等.青蒿素的研究歷程與價(jià)值[J].新發(fā)傳染病電子雜志，2019，4（4）：193-195.

[3] Schmid G，Hofheinz W.Total Synthesis of Qinghaosu[J].J Am ChemSOC，1983，105：624-625.

[4] 靜一，羅安才.青蒿素生物合成研究進(jìn)展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38（4）：1698-1701. DOI：10.3969/j.issn.0517-6611.2010.04.016.

[5] Yadav J S，Thirupathaiah B，Srihari P.A concise stereoselective total synthesis of （+）-artemisinin[J].Tetrahedron，2010，66：2005-2009.

[6][中外專利] CN201711415238.0_ 禹州市天源生物科技有限公司_2017-12-25