徐嵩 趙世康 任凡 任典 王延燁 宋作慶 陳軍

肺癌作為發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤，其患病人數(shù)仍在逐年上升。但據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌死亡率近年來(lái)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，很大程度上得益于靶向治療及免疫療法的突破進(jìn)展［1］。手術(shù)和放化療作為肺癌的傳統(tǒng)治療方法，整體有效率比較有限。越來(lái)越多的指南推薦對(duì)于特定晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可以應(yīng)用靶向藥物或免疫藥物，力求使患者獲益最大化。靶向治療可以特異性識(shí)別有已知突變的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)阻斷其信號(hào)通路的傳遞，抑制和靶向殺傷腫瘤細(xì)胞［2］。吉非替尼的上市標(biāo)志著肺癌治療從傳統(tǒng)的放化療時(shí)代開(kāi)始逐漸步入精準(zhǔn)治療模式。靶向治療相比放化療更加精準(zhǔn)，副作用更低，且能顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）［3］。目前發(fā)現(xiàn)的主要突變靶點(diǎn)EGFR、ALK、ROS1、NTRK 等均已有獲批的靶向藥物，作用于其他靶點(diǎn)的相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中［4-5］。免疫治療不同于直接攻擊癌細(xì)胞的靶向治療，其通過(guò)“喚醒”患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)清除腫瘤細(xì)胞。PD-1抑制劑納武利尤單抗是全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑。此后，另一個(gè)PD-1抑制劑帕博利珠單抗后來(lái)居上，現(xiàn)已獲批14個(gè)癌種的23個(gè)適應(yīng)證。其他的PD-1/PD-L1抑制劑藥物也如同雨后春筍般紛紛上市，獲批用于多種惡性腫瘤。

早在上個(gè)世紀(jì)，有臨床醫(yī)生提出“新輔助治療”這一概念，即在患者接受手術(shù)之前，先給予化療或放療，使腫瘤體積縮小。通過(guò)新輔助治療，在術(shù)前殺滅患者體內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤分期，可使患者獲得遠(yuǎn)期生存獲益［6］。NSCLC 薈萃分析協(xié)作組［7］匯總15 項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療相比單純手術(shù)可以降低相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)并能提高患者的5年生存率。除影像學(xué)評(píng)估之外，新輔助治療后還可以通過(guò)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)一步進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。如果新輔助治療后，手術(shù)切除的腫瘤或淋巴結(jié)中殘余癌細(xì)胞＜10%，即為主要病理緩解（major pathological response，MPR）；如果未發(fā)現(xiàn)殘余癌細(xì)胞，即達(dá)到完全病理緩解（pathological complete response，pCR）。病理學(xué)緩解率對(duì)于新輔助治療的療效評(píng)估更為重要，也更能反映治療后的真實(shí)情況［8］。傳統(tǒng)化療和放療用以NSCLC新輔助治療的MPR或pCR率僅不足10%，提示其療效非常有限［9-10］。目前，NSCLC 靶向和免疫治療的臨床研究大多關(guān)注于晚期患者，但也有部分臨床研究探索是否可以將靶向治療或免疫治療作為早期可切除NSCLC 患者的術(shù)前新輔助治療。本文匯總最新的NSCLC新輔助靶向及免疫治療臨床研究，探索NSCLC 術(shù)前新輔助治療的療效及不良反應(yīng)，評(píng)估術(shù)前新輔助治療能否為患者帶來(lái)真正獲益，并探討術(shù)前新輔助治療的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

1 新輔助靶向治療

1.1 靶向藥物單藥治療

NCT01217619 研究［11］是一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究，納入19 例ⅢA-N2 期伴有EGFR 突變的NSCLC 患者，旨在評(píng)估厄洛替尼在新輔助治療中的療效。14 例患者在服藥8 周后接受手術(shù)治療，其中13例達(dá)到根治性切除。術(shù)后病理降期比例為21.1%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為42.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為89.5%。50%的術(shù)后患者達(dá)到部分緩解（partial response，PR），其余患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。手術(shù)患者的中位無(wú)病生存期（median disease free survival，mDFS）為10.3個(gè)月；接受新輔助治療的19例患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）及中位總生存期（median overall survival，mOS）分別是11.2 個(gè)月和51.6 個(gè)月。在新輔助治療期間，36.8%的患者出現(xiàn)厄洛替尼相關(guān)不良反應(yīng)，15.8%為3～4 級(jí)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)中皮疹的發(fā)生率最高（26.3%）。

NCT01407822研究［12］是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，旨在對(duì)比厄洛替尼和傳統(tǒng)化療方案（吉西他濱+順鉑）作為新輔助治療在NSCLC 患者中的療效。研究納入72例存在EGFR突變的ⅢA-N2期NSCLC患者，被隨機(jī)分為化療組（35例，其中1例中途退出）和厄洛替尼組（37 例）。兩組患者中分別有24 例和31 例接受手術(shù)治療?；熃M與厄洛替尼組患者的ORR分別為34.3%和54.1%，MPR 率為0 和9.7%，mPFS 為11.4個(gè)月和21.5個(gè)月，兩組均無(wú)患者達(dá)到pCR。在新輔助治療期間，厄洛替尼組中無(wú)3～4級(jí)不良反應(yīng)，而化療組中29.4%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)不良反應(yīng)。

1.2 靶向藥物聯(lián)合放化療

前瞻性Ⅱ期臨床研究-Ascent 研究［13］納入13 例Ⅲ期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，探索阿法替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療的療效。受試者首先接受2 個(gè)月阿法替尼治療，后接受同步放化療。治療后7例患者接受手術(shù)治療，其余患者繼續(xù)接受阿法替尼維持治療。接受手術(shù)治療患者的MPR率為57.1%，1例患者（14.3%）達(dá)到pCR。13 例患者整體ORR 為69%，mPFS為34.6個(gè)月，2年OS為85%。

2 新輔助免疫治療

2.1 免疫單藥治療

在多中心單臂Ⅱ期臨床研究-LCMC-3 研究［14］中，101例ⅠB-ⅢB期NSCLC患者接受PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療。其中90 例患者接受手術(shù)治療，術(shù)后ORR 為7%，MPR 率為18%（95%CI：11%～28%），pCR率為5%。2例患者出現(xiàn)了與治療無(wú)關(guān)的5級(jí)不良反應(yīng)（術(shù)后心臟疾病及疾病進(jìn)展所致死亡），29例患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)（6例與治療相關(guān)）。

CheckMate-159［15］是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究，評(píng)估術(shù)前PD-1 抑制劑納武利尤單抗的療效。22 例Ⅰ～Ⅲ期可切除NSCLC 患者被納入研究，其中20 例按原定計(jì)劃接受免疫治療。20例手術(shù)患者的ORR僅為10%，但MPR率達(dá)到45%（95%CI：23%～68%），pCR率為15%。術(shù)后中位隨訪時(shí)間為12 個(gè)月（0.8～19.7個(gè)月），3 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。在新輔助治療過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)因免疫治療引發(fā)的手術(shù)延遲，23%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)不良反應(yīng)，5%的患者為3～4級(jí)不良事件。

單臂Ⅰ期臨床研究MK3475-223［16］探索PD-1抑制劑帕博利珠單抗作為新輔助治療的療效。研究中10 例可切除Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 患者接受2 個(gè)周期的帕博利珠單抗治療。術(shù)后MPR 率為40%（95%CI：16.7%～68.8%）。在治療期間未出現(xiàn)因新輔助治療引發(fā)的手術(shù)延遲，也未發(fā)生手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。

2.2 雙免疫聯(lián)合治療

開(kāi)放隨機(jī)Ⅱ期臨床研究-NEOSTAR 研究［17］評(píng)估了PD-1 抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑ipilimumab 對(duì)比納武利尤單抗單藥的療效。44 例Ⅰ～ⅡA 期NSCLC 患者被隨機(jī)分入納武利尤單抗組（N 組，n=23）或納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 組（NI組，n=21）進(jìn)行治療。N 組患者術(shù)后ORR 為22%，MPR 率為17%，pCR 率為9%；NI 組患者術(shù)后ORR 為19%，MPR 率為33%，pCR 率為29%。N 組和NI 組患者治療相關(guān)的3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13%和5%。手術(shù)并發(fā)癥方面，N組中2例患者出現(xiàn)支氣管胸膜瘺，5 例患者出現(xiàn)氣胸癥狀，NI 組中3 例患者出現(xiàn)氣胸。

2.3 免疫藥物聯(lián)合化療

NADIM 研究［18］是一項(xiàng)多中心單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示化療聯(lián)合納武利尤單抗療效良好。研究納入46 例可切除ⅢA 期NSCLC 患者，所有患者均接受納武利尤單抗、紫杉醇和卡鉑的術(shù)前新輔助治療。部分患者出現(xiàn)PD 或因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)，其余患者均完成完整治療方案。最終41例患者接受手術(shù)治療，均為R0（顯微鏡下無(wú)殘留）切除。術(shù)后患者ORR 為78%，MPR 率為83%（95%CI：71%～95%），pCR率為71%。

NCT02716038研究［19］是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估化療聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)比化療是否令患者獲益增加。研究共納入14 例ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者，均在術(shù)前接受4 周期阿替利珠單抗、紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合治療。11 例患者成功接受手術(shù)治療，其中1 例患者出現(xiàn)了與免疫治療無(wú)關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥并導(dǎo)致死亡?；颊叩腛RR 為57%，MPR 率為50%，pCR率為21%。中位隨訪時(shí)間8.6 個(gè)月（95%CI：3.5～17.8），期間4 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中2 例患者存在腦轉(zhuǎn)移。新輔助治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（12例患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少），9例患者因不良反應(yīng)需減少化療劑量。此外，1例患者出現(xiàn)了3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，另1例患者被查出Ⅰ型糖尿病（治療結(jié)束后1年）。

3 療效與不良反應(yīng)

手術(shù)切除是早期NSCLC 患者首選的治療手段。然而，即使完整切除腫瘤后，患者的長(zhǎng)期生存也不甚理想。根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)TNM分期（第八版）數(shù)據(jù)，Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后5年生存率不足30%，而ⅠB期患者術(shù)后5年生存率也僅為70%左右［20］。圍手術(shù)期的治療策略仍需要優(yōu)化和提高。Frei 等［21］率先提出對(duì)頭頸部癌、骨腫瘤、乳腺癌等實(shí)體腫瘤患者行“新輔助化療”，即在給予局部治療前先使用藥物治療。理論上，新輔助治療可以減少腫瘤負(fù)荷達(dá)到術(shù)前降期的效果，使患者有機(jī)會(huì)接受根治性切除治療，增加患者的手術(shù)獲益［22］；新輔助治療還可以清除術(shù)前患者機(jī)體內(nèi)存在的微轉(zhuǎn)移病灶，減小患者復(fù)發(fā)幾率，有效延長(zhǎng)患者生存期［23］。相比化療，靶向治療和免疫治療具有更高的緩解率和更低的不良反應(yīng)，已被納入晚期NSCLC 一線治療。近年來(lái)，研究者們開(kāi)始嘗試使用靶向藥物及免疫治療藥物作為新輔助治療用藥，探索這類治療模式為患者帶來(lái)的收益及風(fēng)險(xiǎn)。

表1 新輔助靶向及免疫治療臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

從匯總結(jié)果（表1）可以看出，術(shù)前無(wú)論是靶向治療或是免疫治療，患者均可以取得較放化療更高的ORR 及pCR。且從數(shù)據(jù)總體趨勢(shì)來(lái)看，患者在接受新輔助治療后如果影像學(xué)ORR 較高，其獲得病理學(xué)緩解的可能性更高。盡管靶向藥物和免疫治療藥物的療效均較化療升高，但二者作為新輔助治療的療效仍存在差異。新輔助靶向治療能為患者帶來(lái)更高的影像學(xué)ORR，而接受新輔助免疫治療的患者術(shù)后的MPR 率及pCR 率更高。既往的動(dòng)物試驗(yàn)顯示，手術(shù)前行新輔助免疫治療，相比術(shù)后的輔助免疫治療，可以令小鼠的整體生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)［24］。據(jù)以往報(bào)道，NSCLC 患者術(shù)后的MPR 與DFS 和OS 呈正相關(guān)，這也提示可以將MPR作為新輔助治療患者的預(yù)后因素［25-26］。因此，盡管靶向治療對(duì)存在相應(yīng)突變的患者更為“精準(zhǔn)”，但新輔助免疫治療也許能為患者帶來(lái)更大生存獲益。

任何治療方案的生存獲益都會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存。相比新輔助免疫治療，新輔助靶向治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)相對(duì)較低。但從總體數(shù)據(jù)上可以看出，除NCT02716038研究中3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)率較高，其余新輔助免疫治療研究的3～4 級(jí)不良反應(yīng)并不高。大多數(shù)患者可以在接受免疫治療后接受手術(shù)治療，即使存在藥物相關(guān)不良反應(yīng)，多數(shù)癥狀可通過(guò)治療緩解，而不會(huì)造成顯著的手術(shù)延遲或取消。此外，對(duì)于胸外科醫(yī)生而言，圍手術(shù)期并發(fā)癥及手術(shù)難度也是十分重要的。從NEOSTAR 研究的數(shù)據(jù)來(lái)看，接受新輔助免疫治療后40%的手術(shù)被認(rèn)為更復(fù)雜，證明新輔助免疫治療的確會(huì)增加手術(shù)難度。但在NEOSTAR 研究中，圍手術(shù)期常見(jiàn)并發(fā)癥（如氣胸和肺炎）的發(fā)生率并未顯著提高［17］。

4 潛在風(fēng)險(xiǎn)與未來(lái)發(fā)展

新輔助靶向和免疫治療的療效值得肯定，但仍存在一些問(wèn)題值得特別關(guān)注。第一，有報(bào)道提示部分患者在新輔助治療過(guò)程中，因PD 而無(wú)法接受后續(xù)治療。醫(yī)生需謹(jǐn)慎要考慮術(shù)前新輔助治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。第二，靶向治療雖可以特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)較低，但新輔助靶向治療的pCR 并不高［12］。第三，目前新輔助免疫治療臨床研究的術(shù)前用藥周期不一致，在2～4個(gè)周期不等。近期Liu等［27］通過(guò)小鼠動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，術(shù)前免疫治療的時(shí)間會(huì)影響負(fù)瘤小鼠的生存。過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短的術(shù)前免疫治療均會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響。上述研究提示對(duì)于術(shù)前新輔助治療，仍需探索最佳的術(shù)前治療時(shí)間。第四，在新輔助免疫治療中，不同免疫治療藥物和治療模式的pCR差異較大。綜合目前臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)看，PD-1 抑制劑的療效優(yōu)于PD-L1 抑制劑，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療的療效優(yōu)于PD-1 單藥治療。但這仍需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。第五，目前所有的新輔助免疫治療臨床研究，均無(wú)生物學(xué)標(biāo)志物用以篩選NSCLC患者。未來(lái)，如果將PD-L1表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）等標(biāo)志物納入篩選標(biāo)準(zhǔn)，或許會(huì)進(jìn)一步提高新輔助免疫治療的療效。第六，新輔助靶向或放化療對(duì)于較為早期（例如Ⅰ期）的NSCLC 患者，應(yīng)用價(jià)值并不突出。但免疫治療的機(jī)制與靶向治療不同，給予術(shù)前免疫治療或許可以刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性T 細(xì)胞［28］。這些T 細(xì)胞具有記憶效應(yīng)，術(shù)后會(huì)產(chǎn)生持續(xù)監(jiān)測(cè)和殺傷殘余腫瘤細(xì)胞的作用［29-30］。因此，新輔助靶向治療的最適用人群是Ⅱ～Ⅲ期可切除患者，而新輔助免疫治療可能適合所有Ⅰ～Ⅲ期患者。但免疫治療的用藥時(shí)間和模式，需要根據(jù)患者的分期和腫瘤負(fù)荷情況而有所調(diào)整。

總之，相較于傳統(tǒng)放化療，術(shù)前新輔助靶向和免疫治療的確為NSCLC 患者帶來(lái)更高的疾病緩解率。但有關(guān)新輔助靶向和免疫治療的臨床研究仍不成熟，特別是患者術(shù)后的DFS 和OS 仍需進(jìn)一步觀察。新輔助靶向和免疫治療所帶來(lái)的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)困難（例如手術(shù)延遲和疾病進(jìn)展等）和圍手術(shù)期并發(fā)癥，是外科醫(yī)生較為擔(dān)心的問(wèn)題。此外，如何進(jìn)一步“精準(zhǔn)化”選擇合適的患者，以及探討更加高效且低毒的聯(lián)合治療模式，也是未來(lái)NSCLC 新輔助治療的研究方向。無(wú)論如何，新輔助靶向和免疫治療為早期可切除NSCLC 患者的術(shù)后長(zhǎng)期生存帶來(lái)了希望。未來(lái)仍需更多的轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行深入的探究。