魏學燕 韓光 吳媛 李瑩 胡德勝

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是中國南方地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，全球約80%的鼻咽癌發(fā)生在中國［1］。由于早期癥狀不明顯，且缺乏特異性，大部分鼻咽癌患者確診時已處于局部中晚期［2］。目前，放療、化療相結(jié)合的綜合治療是鼻咽癌的主要治療手段，同步放化療作為局部晚期鼻咽癌的首選治療方案，可明顯提高局部控制率，降低遠處轉(zhuǎn)移率。同時，放療會引起口腔黏膜炎、咽痛、吞咽困難、口干、味覺改變等不良反應；聯(lián)合化療時出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應，容易導致患者進食困難、進食減少、體質(zhì)量下降，進而出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良，嚴重影響患者生存質(zhì)量、治療效果和預后［3-6］。

本研究擬聯(lián)合運用患者主觀整體營養(yǎng)評估量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）、體格測量、血液學指標和放化療不良反應，全面評估接受放化療的局部晚期鼻咽癌患者的營養(yǎng)狀況，分析各項指標與PG-SGA 的相關(guān)性，并進一步探討營養(yǎng)相關(guān)指標與患者預后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月至2017年3月湖北省腫瘤醫(yī)院收治的53例局部晚期鼻咽癌患者為研究對象。本研究來自于本院放療中心開展的一項Ⅱ期單中心、前瞻性、單臂臨床研究：雷替曲塞聯(lián)合順鉑誘導化療后聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌（NCT02562599），該臨床研究通過本院倫理委員會審核批準，并獲得患者及家屬知情同意。納入標準：1）經(jīng)病理學確診為初治鼻咽非角化未分化癌；2）影像學臨床分期為T3期和（或）N2期以上；3）年齡18～70歲；4）ECOG體力狀況0～1分；5）預計生存期≥3個月；6）未接受過放療、化療、靶向藥物等治療。排除標準：1）合并有其他惡性腫瘤；2）確診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；3）存在放化療禁忌的合并癥；4）妊娠或哺乳期婦女；5）具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 53 例患者均接受順鉑+雷替曲塞誘導化療2 個周期，雷替曲塞2.5 mg/m2，d1；順鉑25 mg/m2，d1～3，21 d 重復，之后同樣的化療方案在d1 和d22 予以同步放化療2 個周期。放療放射源采用6MVX電子直線加速器，原發(fā)灶靶區(qū)中心參考點劑量為69.5～72.6 Gy，頸部淋巴結(jié)陽性區(qū)域照射劑量為69.5 Gy，頸部淋巴結(jié)陰性區(qū)域照射劑量為52.8～59.4 Gy，每次分割量為1.6～2.2 Gy，1 次/d，5 d/周，放療時間52 d?；颊咧委熯^程中不良反應均按常規(guī)方式處理，無統(tǒng)一的營養(yǎng)干預和支持治療方案。

1.2.2 觀察指標 主要包括體格測量和血液學檢查。體格測量包括身高、體質(zhì)量和BMI。血液學檢查主要包括總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）和淋巴細胞計數(shù)（TLC）。

1.2.3 營養(yǎng)評估 采用患者主觀全面評價法（PGSGA）。PG-SGA 是美國營養(yǎng)師協(xié)會及中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會推薦用于腫瘤患者營養(yǎng)狀況評估的首選方法［7］。PG-SGA具體評估內(nèi)容包括體質(zhì)量、攝食情況、癥狀、活動和身體功能、疾病與營養(yǎng)需求的關(guān)系、代謝、體格檢查7 個方面?；颊逷G-SGA評分：0～1分為營養(yǎng)良好；2～3分為可疑營養(yǎng)不良；4～8分為中度營養(yǎng)不良；≥9分為重度營養(yǎng)不良。

1.2.4 觀察和評估時間點 治療前、誘導化療后、放療前、放療2周后、放療4周后、放療結(jié)束后、放療后1個月、放療后3個月、放療后6個月。

1.2.5 不良反應評價 采用CTCAE 5.0 標準評價放化療不良反應。主要包括貧血（血紅蛋白減少）、體質(zhì)量下降、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、放射性皮炎、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛、口腔干燥癥等癥狀。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。比較同組不同時間點之間的定量資料采用單因素方差分析，進一步使用t檢驗對其進行兩兩比較；相關(guān)性分析采用Spearman秩和檢驗；單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

53例患者中，男性33例（62.3%），女性20例（37.7%）；中位年齡49（22～66）歲；TNM分期（AJCC/UICC第8版）Ⅲ期25例（47.2%），Ⅳ期28例（52.8%，表1）。

表1 53例局部晚期鼻咽癌患者基本特征

2.2 體質(zhì)量和BMI

患者誘導化療+同步放化療前后體質(zhì)量、BMI 均呈進行性下降，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.001，表2）。

整體治療期間，94.3%（50/53）的患者出現(xiàn)體質(zhì)量下降，1例略有增加，2例無變化。治療結(jié)束時體質(zhì)量減輕均值為（6.89±0.54）kg（10.6%），體質(zhì)量減輕＞5%者占84.9%（45/53），體質(zhì)量減輕≥10%者占50.9%（27/53）；同步放化療期間，體質(zhì)量減輕均值為（5.81±0.45）kg（9.1%），體質(zhì)量減輕＞5%者占84.9%（45/53），體質(zhì)量減輕≥10%者占39.6%（21/53）；誘導化療期間體質(zhì)量減輕均值僅為（1.03±0.23）kg（1.6%）。

BMI＜18.5（低體質(zhì)量營養(yǎng)不良）的患者在治療前、誘導化療后、放療2 周后、放療4 周后、放療結(jié)束后所占比例分別為7.5%（4/53）、7.5%（4/53）、13.2%（7/53）、18.9%（10/53）、24.5%（13/53）。

2.3 血液學指標

患者誘導化療+同步放化療前后，除Cr外，TP、ALB、PA、BUN、WBC、RBC、Hb和TLC等血液學指標均呈明顯下降趨勢，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

血液學指標低于正常值的比例明顯上升。TP、ALB、PA、WBC、RBC、Hb、TLC 指標治療前低于正常值的患者比例分別為0、11.3%、5.7%、5.7%、0、0、3.8%；放療結(jié)束后低于正常值的患者比例分別為30.2%、73.6%、49.1%、60.4%、56.6%、77.4%、96.2%。

2.4 營養(yǎng)狀況評估

患者誘導化療+同步放化療前后，PG-SGA評分呈逐漸升高趨勢，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表2）。

PG-SGA 評分在治療過程中呈動態(tài)變化，中、重度營養(yǎng)不良比例明顯增加。治療前，營養(yǎng)良好（0～1分）、可疑營養(yǎng)不良（2～3 分）、中度營養(yǎng)不良（4～8分）、重度營養(yǎng)不良（≥9 分）患者比例分別為98.1%、1.9%、0、0；誘導化療后，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例分別為20.8%、35.8%、37.7%、5.7%；放療2周后，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例分別為0、1.9%、37.7%、60.4%；放療4周后，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例分別為0、0、18.9%、81.1%；放療結(jié)束后，不同營養(yǎng)狀態(tài)患者比例分別為0、0、15.1%、84.9%；放療結(jié)束后1～6個月營養(yǎng)不良比例逐步下降（圖1）。

表2 53例局部晚期鼻咽癌患者治療前后各項指標及營養(yǎng)評分變化 （x±s）

?圖1 不同治療時期PG-SGA評分變化

2.5 不良反應

患者同步放化療期間均出現(xiàn)不同程度的急性不良反應，其中Ⅱ級及以上不良反應的比例分別為口腔黏膜炎84.9%，吞咽困難或疼痛81.1%，厭食69.8%，惡心62.2%，放射性皮炎52.9%，貧血47.1%，體質(zhì)量下降39.6%，嘔吐35.9%，口腔干燥癥24.5%，腹瀉1.9%（表3）。

表3 53例局部晚期鼻咽癌患者不良反應 例（%）

2.6 PG-SGA評分相關(guān)性分析

對體質(zhì)量、BMI、血液學指標、不良反應指標分別與PG-SGA評分進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，體質(zhì)量、BMI、TP、ALB、PA、BUN、WBC、RBC、Hb 和TLC 與PG-SGA 評分均呈負相關(guān)（均P＜0.05），且TLC、RBC、Hb、ALB（r=-0.641，r=-0.508，r=-0.492，r=-0.473）與PG-SGA 評分相關(guān)性較高；厭食、惡心、貧血、體質(zhì)量下降百分比、放射性皮炎、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛與PG-SGA評分均呈正相關(guān)（均P＜0.05），口腔黏膜炎、體質(zhì)量下降百分比、厭食、吞咽困難或疼痛（r=0.632，r=0.604，r=0.471，r=0.449）與PG-SGA 評分相關(guān)性較高；Cr、嘔吐、腹瀉、口腔干燥癥與PG-SGA 評分不具有相關(guān)性（均P＞0.05，表4）。

2.7 生存及影響因素分析

將年齡、性別、TNM 分期、BMI、體質(zhì)量下降、TP、WBC、PA、ALB、ALB、Hb、TLC、PG-SGA 評分等可能影響患者預后的指標進行分析。單因素分析顯示，TNM 分期、體質(zhì)量下降、ALB、WBC 對患者生存的預后差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素分析顯示，TNM 分期晚、治療期間體質(zhì)量下降≥10%與局部晚期鼻咽癌患者預后不良相關(guān)，而WBC增加（在正常值范圍內(nèi)）與局部晚期鼻咽癌患者預后良好相關(guān)，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表5）。

根據(jù)53例患者治療期間體質(zhì)量下降百分比均值10.6%（6.89±0.54 kg）及50.9%的患者體質(zhì)量減輕≥10%，將10%作為體質(zhì)量下降百分比臨界值進行生存分析。其中，治療期間體質(zhì)量下降≥10%組患者1、2、3年總生存率（96.4%、89.3%、78.4%）低于治療期間體質(zhì)量下降＜10%組患者（100%、100%、96%，圖2）。

表4 53例局部晚期鼻咽癌患者PG-SGA評分與各項指標相關(guān)性分析

表5 影響局部晚期鼻咽癌患者總生存的單因素及多因素分析

圖2 不同體質(zhì)量下降水平的局部晚期鼻咽癌患者生存曲線

3 討論

鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生不僅與腫瘤本身消耗、腫瘤引起的吞咽困難有關(guān)，還受放化療不良反應如口腔黏膜炎、吞咽困難、胃腸道反應、骨髓抑制等多方面因素的影響，以致患者進食減少，在消耗增加和攝入減少的雙重作用下導致營養(yǎng)不良的發(fā)生［8-9］。長期嚴重的營養(yǎng)不良會降低患者生存質(zhì)量，增加感染風險，影響治療耐受性，導致放化療中斷或延期，甚至影響患者總生存［10-13］。

鼻咽癌患者營養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為體質(zhì)量丟失、能量代謝異常、血漿白蛋白降低和免疫功能下降，其中體質(zhì)量明顯下降是其最主要的臨床特征［14］。既往研究顯示，約93%～94.4%的鼻咽癌患者放化療后出現(xiàn)不同程度的體質(zhì)量下降［15-16］。邱晨等［17］對159 例鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況研究發(fā)現(xiàn)，放療結(jié)束時體質(zhì)量減輕均值為6.9 kg。本研究發(fā)現(xiàn)，94.3%的患者治療后出現(xiàn)體質(zhì)量下降，下降均值為（6.89±0.54）kg，50.9%的患者體質(zhì)量減輕≥10%，與既往研究結(jié)果接近。明顯的體質(zhì)量下降發(fā)生在同步放化療期間，主要在放療開始后2～4 周。白蛋白、血紅蛋白、白細胞、淋巴細胞計數(shù)等血液學指標常作為臨床上評價患者營養(yǎng)狀況的客觀指標，這些指標從不同方面反映患者營養(yǎng)狀況，且受人為因素影響?。?8-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著放化療的進行，患者各項血液學指標值呈逐步下降趨勢，低于正常值的比例顯著增加，放療結(jié)束時白蛋白、血紅蛋白、白細胞、淋巴細胞計數(shù)低于正常值的患者比例高達73.6%、77.4%、60.4%、96.2%。營養(yǎng)相關(guān)血液學指標提示絕大部分局部晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)不良問題突出。放化療不良反應會嚴重影響患者食欲和營養(yǎng)攝入，加劇營養(yǎng)不良的發(fā)生和發(fā)展，降低患者免疫功能，甚至導致治療中斷、延長放療療程，出現(xiàn)惡性循環(huán)，導致惡液質(zhì)的發(fā)生［13，20-21］。既往研究顯示鼻咽癌患者放療2～4 周時出現(xiàn)嚴重的口腔黏膜炎反應，進食困難、體質(zhì)量丟失也最明顯，Ⅱ級以上急性黏膜炎發(fā)生率約63%～83%［12-13，22］。本研究發(fā)現(xiàn)，患者放療2周左右時，相關(guān)不良反應發(fā)生率開始明顯上升，以口腔黏膜炎和吞咽困難或疼痛最為常見，Ⅱ級及以上口腔黏膜炎84.9%，吞咽困難或疼痛81.1%。提示局部晚期鼻咽癌患者放化療期間不良反應發(fā)生率高，隨著放射劑量的增加，口腔黏膜炎和吞咽困難程度也進一步加重，應盡早預防、對癥處理，減輕機體組織的放射性損傷。

PG-SGA 是專門針對腫瘤患者設(shè)計的一種特異性營養(yǎng)評估工具。沈梅竹等［23］采用PG-SGA 對117例同步放化療的鼻咽癌患者進行營養(yǎng)評估，結(jié)果顯示同步放化療后重度營養(yǎng)不良患者高達83.0%。本研究顯示，患者PG-SGA評分在放療2周、4周和放療結(jié)束時均值約為10、12、14 分，均為重度營養(yǎng)不良狀態(tài)。誘導化療后重度營養(yǎng)不良僅5.7%，同步放化療開始后營養(yǎng)不良發(fā)生率顯著上升，放療結(jié)束時重度營養(yǎng)不良高達84.9%，與上述結(jié)果接近。

運用單一指標評估鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況有一定的局限性，本研究聯(lián)合運用PG-SGA評分、體格測量、血液學指標和放化療不良反應，對局晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況進行評估。結(jié)果顯示，以BMI作為判斷營養(yǎng)不良的標準，營養(yǎng)不良（BMI＜18.5）發(fā)生率為24.5%，而PG-SGA 評估的重度營養(yǎng)不良發(fā)生率為84.9%，二者相差較大，究其原因可能是部分患者治療前BMI為超重或肥胖，即使在治療期間出現(xiàn)體質(zhì)量下降，BMI 僅降至正常范圍，而PG-SGA 評分仍提示營養(yǎng)不良［24］。同時發(fā)現(xiàn)，放化療不良反應與PG-SGA評分密切相關(guān)，患者同步放化療期間體質(zhì)量下降百分比、口腔黏膜炎、吞咽或疼痛、厭食、惡心均與PGSGA評分表現(xiàn)出較高水平的正相關(guān)，即放化療不良反應越明顯，營養(yǎng)不良程度越高。另外，白蛋白、血紅蛋白、白細胞、紅細胞、淋巴細胞均與PG-SGA評分表現(xiàn)出較高水平的負相關(guān)，即血液學指標值越低，營養(yǎng)不良程度越高。由此可見，鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，在放化療過程中應重點關(guān)注患者體質(zhì)量下降百分比，而非單純的BMI值；應密切監(jiān)測血液學指標、及時觀察放化療不良反應，運用PG-SGA 準確、快速地評估鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況，并盡早進行營養(yǎng)干預，改善患者營養(yǎng)狀況，保證治療的順利實施。

本研究發(fā)現(xiàn)，TNM分期、體質(zhì)量下降、白蛋白、白細胞與局部晚期鼻咽癌患者預后密切相關(guān)。本研究8 例死亡患者中，7 例患者確診時TNM 分期為Ⅳ期，僅1 例為Ⅲ期，TNM 分期晚是患者預后的不利因素。目前關(guān)于體質(zhì)量下降百分比對局部晚期鼻咽癌患者預后的研究較少，本研究首次發(fā)現(xiàn)治療期間體質(zhì)量下降≥10%是局部晚期鼻咽癌患者預后不良的獨立影響因素之一，其3年總生存率明顯低于體質(zhì)量下降＜10%的患者，但該體質(zhì)量減少百分比是否可以對患者預后進行有效預測，需進一步探索和證實。血清白蛋白有助于維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，預防腫瘤進展，是反映患者炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)的良好指標，被證實與胃癌、肺癌、鼻咽癌的預后密切相關(guān)［25］，單因素分析中血清白蛋白對患者預后差異有統(tǒng)計學差異，但在多因素分析中并無顯著差異，考慮與樣本量小有關(guān)，有待進一步的大樣本研究結(jié)論。白細胞計數(shù)增加（在正常值范圍內(nèi)）是局部晚期鼻咽癌患者預后良好的獨立影響因素，這與Liu等［26-27］的研究報道相似，白細胞是機體免疫應答的主要參與者，其中淋巴細胞可清除腫瘤細胞，同步放化療過程中白細胞易受骨髓抑制的影響而發(fā)生數(shù)量減少，正常范圍內(nèi)白細胞計數(shù)增加有利于鼻咽癌患者的預后。

本研究患者入組標準嚴格，治療方案統(tǒng)一，混雜因素較少，研究結(jié)果具有一定的參考意義，但也存在一定的缺陷：1）由于本研究的患者均來自于本院放療中心開展的一項Ⅱ期單中心、前瞻性、單臂臨床研究，因此采用的誘導和同步化療方案為雷替曲塞聯(lián)合順鉑，與目前臨床上廣泛采用的化療方案不一致，可能對臨床指導作用有所影響。2）由于本項前瞻性單臂臨床研究計劃入組60 例，導致最終納入分析的病例樣本量較小，結(jié)論外推存在一定的局限性，有待后期進一步擴大病例樣本量、延長隨訪時間并予以證實。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌患者放化療期間重度營養(yǎng)不良比例較高，體質(zhì)量下降與患者預后不良相關(guān)。應高度重視局部晚期鼻咽癌患者治療過程中的營養(yǎng)狀況，及時進行全面營養(yǎng)評估，給予合理的營養(yǎng)支持治療，改善患者預后。