孫靜平，胡韶軍，周麗

（蘇州市第九人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 蘇州）

0 引言

肺癌可大致分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80～85%[1]，大約80%的患者在診斷時患有III 期(約44%)或IV 期肺癌(約35%)[2]。晚期非小細(xì)胞肺癌的患者預(yù)后仍然很差[3]，IIIB 和IV 期的患者可能會受益于化療[4]。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[5]，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，順鉑與紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康等第三代藥物聯(lián)合應(yīng)用后，其總生存期(OS)比順鉑與長春瑞濱或依托泊苷等第二代藥物聯(lián)合應(yīng)用時有所改善[6]。在晚期非小細(xì)胞肺（鱗）癌中，順鉑或卡鉑聯(lián)合長春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇是最有效的治療方案[7]，順鉑聯(lián)合吉西他濱是推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。吉西他濱是第三代化療藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性[8]。在一些研究中，與其他方案相比，含吉西他濱的方案顯示出更高的療效和更低的毒性，因此應(yīng)該將其納入晚期非小細(xì)胞肺（鱗）癌的聯(lián)合治療中[9]。吉西他濱和順鉑具有協(xié)同作用[10]，該組合用于多種實體惡性腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌[11]。首先，吉西他濱在第1、8 和15 天給藥，每4 周重復(fù)一次，但血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高[12]。與每4 周重復(fù)1 次的治療方案相比，每3 周重復(fù)1 次的治療方案具有更可接受的不良反應(yīng)特征[13]。順鉑與吉西他濱聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺（鱗）癌是常用一線治療方案[14]，每3 周重復(fù)1 次的治療方案的最有效和可耐受的劑量尚不清楚。本研究旨在比較GEM1000 mg/m2和GEM1200 mg/m2與75mg/m2順鉑聯(lián)合應(yīng)用的毒性和療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2019 年12 月期間在我院腫瘤內(nèi)科接受順鉑聯(lián)合吉西他濱一線化療的120 例非小細(xì)胞肺癌(鱗癌)患者，隨機(jī)分為GEM1000mg/m2和GEM1200mg/m2兩組，每組各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)病理組織學(xué)證實的非小細(xì)胞肺癌(鱗癌)患者，其臨床分期為IIIB 和IV 期。從醫(yī)院的患者病例記錄中收集數(shù)據(jù)，包括患者特征、轉(zhuǎn)移部位、腫瘤分期、腫瘤反應(yīng)和死亡日期，兩組患者的基本特征如表1 所示。

1.2 方法

GEM1000mg/m2組治療方案為第1、8 天用1000mg/m2吉西他濱(國藥準(zhǔn)字H20110535，江蘇豪森藥業(yè))，第1 天用75mg/m2順鉑(國藥準(zhǔn)字H20023461，齊魯制藥公司)，每3 周重復(fù)一次，共4次。GEM1200mg/m2組治療方案為第1、8 天用1200mg/m2吉西他濱(國藥準(zhǔn)字H20110535，江蘇豪森藥業(yè))，第1 天用75mg/m2順鉑，每3 周重復(fù)一次，共4 次。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國國家癌癥研究所《不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，CTCAE》(5.0 中文版)評估毒性，根據(jù)WHO 腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤治療療效評估基于CT 檢查，定義為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)。主要終點是無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)，次要終點是總生存期(OS)和不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 版本統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用Kolmogorov-Smirnov 檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，t 檢驗用于參數(shù)變量，Mann-WhitneyU 檢驗用于非參數(shù)變量，卡方檢驗用于分類數(shù)據(jù)以描述并比較樣本數(shù)據(jù)。用Kaplan-Meier 法生成PFS 和OS 曲線，對數(shù)秩檢驗用于組間比較，以P＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 患者的基本特征

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤治療療效評價

GEM1000mg/m2組患者的吉西他濱劑量強(qiáng)度為497.85mg/m2/周，GEM1200mg/m2組患者的吉西他濱劑量強(qiáng)度為639.11 mg/m2/周。GEM1000mg/m2的順鉑劑量強(qiáng)度為24.96 mg/m2/周，而GEM1200mg/m2的順鉑劑量強(qiáng)度為24.49 mg/m2/周。120 例患者的總緩解率為30%，共36 例PR，沒有患者達(dá)到CR。51 例(42.5%)患 者 為SD，33 例 患 者(27.5%)為PD。在GEM1000mg/m2組中，ORR 為23.3%，在GEM1200mg/m2組中，ORR 為36.7%。在GEM1000mg/m2組中，在2 例患者中觀察到3～4 級中性粒細(xì)胞減少，而未發(fā)現(xiàn)3～4 級血小板減少。在GEM1200mg/m2組中，在4例患者中觀察到3～4 級中性粒細(xì)胞減少，在1 例患者中觀察到3～4 級血小板減少，見表2。

表2 兩組患者腫瘤治療療效評價

2.2 兩組患者的無進(jìn)展生存期PFS 比較

GEM1000mg/m2組患者中位PFS 為3.2 個月，GEM1200mg/m2組也是3.2 個月(95%CI，0.310～1.690；Log Rank 檢驗，P=0.86)，見圖1。

圖1 兩組患者的PFS 比較

2.3 兩組患者的總生存期OS 比較

GEM1000mg/m2組 中 位OS 為14.5 個 月，GEM1200mg/m2組 中 位OS 為15.7 個 月(95%CI，0.234～1.633；Log Rank 檢 驗，P=0.03)，見圖2。

圖2 兩組患者的OS 比較

3 討論

吉西他濱聯(lián)合順鉑的最佳給藥方案和劑量仍不清楚，本研究將1000mg/m2與1200mg/m2吉西他濱聯(lián)合75mg/m2順鉑進(jìn)行了比較，基于鉑類藥物的聯(lián)合治療是非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。在Sandler 等人[13]的III 期試驗中，分別比較了單用順鉑與順鉑聯(lián)合吉西他濱用藥的療效。在4 周的第1 天靜脈滴注順鉑100mg/m2，第1、8 和15 天靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2。該研究表明，順鉑與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用與單藥順鉑相比，有效率、OS 和PFS 存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。一項II 期試驗報道了3 周和4 周GP方案的結(jié)果比較，3 周方案的患者不良反應(yīng)較低，緩解率與4 周方案相似(緩解率：3 周=39%，4 周=38%)。在Vivanco 等人[15]的研究中，49 例患者在第1 天和第15 天每兩周接受一次順鉑50mg/m2和吉西他濱2500mg/m2。在該試驗中，ORR 為38%，中位OS 為48 周，中位PFS 為26 周。本研究每3 周比較一次GEM1000mg/m2和GEM1200mg/m2與 順 鉑75mg/m2的 組 合，與GEM1200mg/m2組 相 比，GEM1000mg/m2組 的ORR 較 低，但 兩 組 的PFS 相似(P＞0.05)，GEM1200mg/m2組 的OS 大 于GEM1000mg/m2組(P＜0.05)，在GEM1200mg/m2組中，3～4 級中性粒細(xì)胞減少和血小板減少高于GEM1000mg/m2組。SotoParra 等人[13]證明在3 周治療方案比4 周治療方案有更高的3～4 級血液學(xué)毒性。Vivanco等人[15]報道有8%的患者在2 周治療方案中顯示3～4 級中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，患者以2500mg/m2的劑量給予吉西他濱。該毒性與本研究的GEM1200mg/m2組相似，但高于GEM1000mg/m2組。該研究的吉西他濱劑量強(qiáng)度高于本研究的GEM1200mg/m2組，但順鉑劑量強(qiáng)度低于本研究的GEM1200mg/m2組，并且本研究的計劃給藥劑量高于該研究。盡管在GEM1200mg/m2組中3～4 級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少與該研究相似，但本研究的PFS 和OS 在數(shù)值上比該研究更高，這可能與更高的順鉑劑量有關(guān)。本研究的吉西他濱劑量可能允許高計劃劑量的順鉑。在韓國的一項研究中，方案是每3 周給予1250mg/m2吉西他濱和75mg/m2順鉑。24%的患者出現(xiàn)3～4 級中性粒細(xì)胞減少，7.8%的患者出現(xiàn)3～4 級血小板減少[16]。DiMa 等人[17]報道了在非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的研究，這些患者在輔助治療的第2～4 天給予順鉑80mg/m2，第1 天和第8 天給予吉西他濱1250mg/m2，每3 周一次。該研究觀察到36%的患者出現(xiàn)3～4 級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，吉西他濱和順鉑的劑量強(qiáng)度均高于本研究。

綜上所述，研究顯示了吉西他濱每3 周一次方案的GEM1000 mg/m2和GEM1200 mg/m2劑量耐受性良好，GEM1000mg/m2組的緩解率和OS 低于GEM1200mg/m2，但PFS 相似。每3 周一次給予1200mg/m2的吉西他濱顯示了良好的效果，而給予1000mg/m2的吉西他濱對于表現(xiàn)狀況較差和年齡較大的患者是另一種選擇。