龍勝，汪美霞

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病三科，安徽 合肥）

0 引言

Wilson 病( Wilson's disease，WD) 又稱肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳的慢性進(jìn)行性銅代謝障礙性疾病[1，2]，由于銅離子在肝、腦、角膜等組織臟器中沉積，患者可出現(xiàn)肝硬化、神經(jīng)、精神癥狀、角膜K-F 環(huán)等臨床表現(xiàn)[1]。肝臟也是最常見的受累器官，約90%肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呖砂l(fā)生肝功能異常，臨床從無肝病癥狀到程度不同的肝臟損害癥狀，嚴(yán)重者甚至并發(fā)肝性腦病、爆發(fā)性肝衰竭而死亡[3]；肝臟是脂質(zhì)代謝重要的器官，WD 患者銅離子在組織最先沉積于肝臟，可出現(xiàn)繼發(fā)性高脂血癥，而肝功能與血脂代謝之間可互相影響，若不能早發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療，易進(jìn)展成脂肪肝、肝硬化等疾病，治療較為棘手，因此及時(shí)糾正WD 患者脂質(zhì)代謝異常也十分重要。

中醫(yī)藥根據(jù)銅毒易與濕熱、痰瘀相夾，累及肝、脾、腎三臟為主的特點(diǎn)，在對(duì)中藥反復(fù)篩選及大量臨床研究的基礎(chǔ)上，組成了“肝豆湯”為代表的系列方劑，肝豆湯由大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、萆薢、半枝蓮六味中藥組成，共奏清熱解毒、通腑利濕之功，近30 年來大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明，中西醫(yī)結(jié)合排銅治療可使排銅效果得以提高[4、5、6],在治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)WD 方面療效確切；既往對(duì)肝豆湯研究多集中在排銅及改善肝功能等方面，本研究旨在探討肝豆湯聯(lián)合二巰基丙磺酸鈉（sodium dimercaptopropane sulfonate,DMPS）對(duì)濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD 患者高脂血癥的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料

選取2018 年6 月--2019 年10 月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病三科住院部濕熱內(nèi)蘊(yùn)型脂質(zhì)代異常WD 患者60 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各30 例，兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表 1 兩組患者一般資料

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）符合高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（3）符合濕熱內(nèi)蘊(yùn)證標(biāo)準(zhǔn)[9]；（4）年齡在12-18 歲之間，意識(shí)清醒，能配合完成研究；（5）監(jiān)護(hù)人對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并有嚴(yán)重心血管、肝、腎功能障礙和膽囊炎、乙肝等疾??；（2）有肝膽手術(shù)史患者；（3）有高脂血癥家族史；（4）近4 周服用過中西醫(yī)類調(diào)脂藥；（5）不愿配合治療，拒絕填寫《知情同意書》的患者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）依從性差，不能配合完成治療的患者；（2）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；（3）在治療期間出現(xiàn)其他疾病；（4）自行中途退出者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

采用DMPS 靜滴同時(shí)予葡萄糖酸鋅、阿法骨化醇口服治療；DMPS 用量為20 mg/kg，治療6 天，間歇2 天，8 天為1 療程，間歇期同時(shí)予以靜滴葡萄糖酸鈣補(bǔ)鈣治療。

2.2 治療組

在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合肝豆湯（顆粒劑，四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司）治療，肝豆湯藥物組成：大黃6g、黃芩10g、黃連10g、穿心蓮10g、萆薢15g、半枝蓮10g，一日一劑，取150mL 水沖服，早晚溫服；兩組患者均為低銅低脂高蛋白飲食，均共治療4療程，共32 天。

3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的血脂：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）、24h 尿銅及血常規(guī)、凝血常規(guī)等相關(guān)安全指標(biāo)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。兩組間比較用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 () 表示，P＜0.05 為差異具有顯著性意義。

5 治療結(jié)果

5.1 兩組治療前后肝功能主要指標(biāo)（ALT、AST、GGT）同項(xiàng)目比較，兩組均有顯著降低，治療組比對(duì)照組對(duì)肝酶的改善更明顯(P＜0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者肝功能主要指標(biāo)

5.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較，兩組間內(nèi)前后比較TG、TC、LDL-C 均降低，治療組比對(duì)照組降低更明顯 (P＜0.05)，兩組治療前后及組內(nèi)比較HDL-C 未見顯著差異(P＞0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者血脂指標(biāo)

5.3 兩組治療前后24h 尿銅比較，兩組治療后均有顯著升高，治療組比對(duì)照組24 h 尿銅升高更明顯 (P＜0.05) ，詳見表4。

表4 兩組患者24h 尿銅比較（ug/24h）

5.4 治療期間治療組3 例（10%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)1 例，白細(xì)胞減少2 例；對(duì)照組出現(xiàn)4 例不良反應(yīng)（13%），白細(xì)胞減少3 例，輕度皮膚瘙癢1 例，兩組均為見明顯不良反應(yīng)。

6 討論

Wilson 病常累積肝、腦、腎等組織，因病變部位及病情輕重不同臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常歸屬于中醫(yī)“肝風(fēng)”、“積聚”、“顫病”等范疇，其銅濁毒邪貫穿疾病整個(gè)病程[10]，早期多損傷脾胃，脾失健運(yùn)，不能運(yùn)化水濕，濕自內(nèi)生，濕邪困脾，日久蘊(yùn)生濕熱、濕濁，若濕熱不除，熱灼津液日久成痰，煎熬血化瘀，中期形成痰瘀互結(jié)，損傷部位更廣泛，是肝失調(diào)達(dá)，氣滯血瘀，水濕內(nèi)停，引肝動(dòng)風(fēng)，可發(fā)展為“聚證”、“鼓脹”、“黃疸”、“顫病”等范疇，病情纏綿，治療難度增加，邪毒日久，后期消耗機(jī)體正氣，則損傷脾陽、肝陰及腎陰陽，治療困難；Wilson 病發(fā)病過程與中醫(yī)病機(jī)發(fā)展過程不謀而合，脂質(zhì)代謝異常，歸屬于“濕濁”、“痰濁”等病理產(chǎn)物范疇，其病機(jī)為脾濕不運(yùn)，清濁不分，濕聚為痰，痰濁滯留體內(nèi)而發(fā)[11]，與濕熱內(nèi)蘊(yùn)型肝風(fēng)患者具有相似相通之處，肝豆湯契合病機(jī)，治療效果滿意；但無論是水濕內(nèi)停，還是銅濁毒邪外受，若不能及時(shí)治療，邪盛正衰，疾病都將進(jìn)一步發(fā)展，因此早期針對(duì)病機(jī)祛除病理產(chǎn)物的治療十分重要，對(duì)脂質(zhì)代謝的治療就是對(duì)病理產(chǎn)物的去除。

楊文明教授等[12]在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，對(duì)所收治Wilson病患者進(jìn)行中醫(yī)證候?qū)W分析，將患者分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、痰瘀互結(jié)型等證型，并指出濕熱內(nèi)蘊(yùn)型治宜選用肝豆湯，肝豆湯由生大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、萆薢、半枝蓮組方而成，一則清中焦?jié)駸幔槔懲ǜ?，三可解銅濁毒邪。安徽省中醫(yī)院大量研究證明肝豆湯排銅療效確切，聯(lián)合DMPS 等排銅治療有增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)[13-14]，是肝豆?fàn)詈俗冃灾委煶Ｓ梅?，其排銅療效機(jī)制尚不十分明確，可能與多靶點(diǎn)多層次調(diào)控細(xì)胞程序性死亡（PCD）相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)，可減少銅對(duì)肝臟和腦組織等相關(guān)靶器官的損傷[13]；研究肝豆湯其在改善WD 患者肝功能、認(rèn)知障礙[16]等多方面有著顯著的療效，其相關(guān)研究將有利于更全面的評(píng)價(jià)其療效，從而進(jìn)一步探討佐證可能存在的作用機(jī)制。

本次研究旨在探討肝豆湯在濕熱內(nèi)蘊(yùn)型WD 血脂異?；颊叩呐R床療效，更全面地評(píng)價(jià)肝豆湯作用，為以后的相關(guān)研究打下基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)血脂代謝異常以甘油三酯增高最明顯，其次為總膽固醇，高密度脂蛋白稍降低，低密度脂蛋白稍增高，在降脂方面，兩組治療后TG、TC、 LDL-C 均降低，治療組比對(duì)照組降低更顯著，兩組治療后HDL-C 均數(shù)稍增高，但與治療前及治療后兩組比較未見顯著差異。兩組均有顯著驅(qū)銅效果，其肝豆湯聯(lián)合DMPS 其驅(qū)銅效果更為顯著。兩組在改善肝功能方面效果均較為顯著，其中以治療組效果更顯著；總之肝豆湯聯(lián)合DMPS 在改善WD 患者肝功能、促進(jìn)尿銅的排出的同時(shí)，能有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常。治病求本，兩組在關(guān)注血脂異常時(shí)因積極關(guān)注原發(fā)病的治療，積極排銅治療；其血脂異常為銅離子沉積肝臟繼發(fā)，治療原發(fā)病為首要；肝豆湯的對(duì)WD 患者降脂作用機(jī)制尚不明確，可能與其促進(jìn)銅的排除及肝功能的改善有關(guān)，另外研究發(fā)現(xiàn)肝豆湯中黃連、大黃等藥還有增加膽汁分泌、排泄等作用，可能減少相關(guān)脂類的攝入。

本次研究可能存在的一定的局限性，研究對(duì)象是針對(duì)青少年，一是為肝豆?fàn)詈俗冃缘募膊“l(fā)生發(fā)展過程決定，早期多表現(xiàn)為肝功能和脂質(zhì)代謝的異常，后可進(jìn)展為肝硬化和凝血功能異常；二為排除其他肝膽疾病、酒精性等因素引起；三是患者服藥依從性考慮。目前國(guó)內(nèi)尚無兒童高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無相關(guān)指南及共識(shí)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照成人可能存在一定的不足，本研究觀察樣本量較少，其觀察質(zhì)量與真實(shí)情況可能出現(xiàn)偏差，缺乏遠(yuǎn)期療效研究，需要進(jìn)一步研究探討。