劉亮,范敬靜，張超

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是臨床上發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤，尤其我國的肝癌患者人數(shù)居世界首位[1-4]。此外，我國高達(dá)70%～80%的肝癌為乙型病毒性肝炎持續(xù)感染引起。大部分患者發(fā)病早期并無典型的臨床癥狀，被發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，因此手術(shù)治療后生存期不超過6個(gè)月，生存率較低[5-7]。而對于無法手術(shù)治療的患者，一般選擇肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)的方法，將化療藥物置入腫瘤的供血血管，從而阻斷血流，控制腫瘤的生長，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長肝癌患者的生存期[8-10]。隨著置入腫瘤的栓塞材料不斷發(fā)展和優(yōu)化，加載化療藥物的載藥微球栓塞劑成為當(dāng)前常用的栓塞劑，其具有將所載藥物緩釋到病變部位并永久性栓塞腫瘤血管的優(yōu)勢[11-12]。既往研究表明，微球聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)在不增加不良反應(yīng)的前提下，可以提升栓塞效果和肝癌的治療療效[13-14]。然而，微球聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)在不可切除乙型肝炎性肝癌的治療有效性未見相關(guān)報(bào)道。因此，本研究探討微球聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療不可切除乙型肝炎性肝癌的臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年11月—2017年11月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科收治的乙型肝炎性肝癌患者100例，并記錄患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤直徑、肝硬化狀態(tài)和肝功能Child-Pugh分級。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組50例。2組患者在性別、年齡、BMI、腫瘤直徑、肝硬化狀態(tài)和肝功能Child-Pugh分級方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床影像學(xué)和病理學(xué)確診為乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌[15]，且失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者；(2)符合 TACE 的適應(yīng)證，并為首次進(jìn)行TACE介入治療的患者；(3)凝血機(jī)制和心、肺、腎功能基本正常的患者；(4)未使用手術(shù)切除、抗腫瘤及靶向藥物治療的患者；(5)意識清楚，生命體征較為穩(wěn)定，同意并服從安排的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原因不明導(dǎo)致的肝癌；(3)排除甲型肝炎、丙型肝炎和戊型肝炎感染的患者；(3)既往接受放療和化療的患者；(4)合并嚴(yán)重的感染，其他惡性腫瘤，心、肺、腎疾病，血液系統(tǒng)疾病和嚴(yán)重的精神疾病患者；(5)依從性較差不能配合完成研究的患者。

1.3 治療方法 所有患者均接受TACE治療。手術(shù)前需要禁食6 h，然后用2%利多卡因進(jìn)行局部麻醉，采用改良Seldinger 技術(shù)行右股動(dòng)脈穿刺并插管，行肝動(dòng)脈造影，以了解腫瘤位置和主要的供血?jiǎng)用}，行超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}。所有患者灌注化療藥物5-氟尿嘧啶750～1 000 mg，再將超液態(tài)碘化油6～35 ml與表柔比星40～60 mg混合為栓塞劑，并盡量使所需栓塞的血管達(dá)到完全充填，血流停止時(shí)即停止栓塞。對照組按以上方法進(jìn)行治療，觀察組則在上述基礎(chǔ)上根據(jù)血管直徑的大小選擇1～2 ml相應(yīng)的微球(Emboshphere，40～500 pm，Biosphere medical S． A．)注入腫瘤部位，2組患者TACE術(shù)后拔管并對穿刺點(diǎn)進(jìn)行壓迫，囑患者平臥 8～12 h。每 1～2周進(jìn)行1 次化療，共2～3次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 近期臨床療效評價(jià):于治療前后，通過增強(qiáng)CT對患者腫瘤目標(biāo)病灶進(jìn)行觀察，參照“實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”[14]。并將療效分為4個(gè)等級：(1)完全緩解，所有目標(biāo)病灶完全消失；(2)部分緩解，病灶最大直徑縮小≥50%；(3)穩(wěn)定，病灶最大直徑縮小25%～<50%；(4)進(jìn)展，病灶最大直徑增加>25%，或有新的病灶形成。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清AFP、AFP-L3、CA199水平檢測:患者入院時(shí)及在治療結(jié)束后，在清晨空腹抽取2 ml靜脈血，室溫靜置20 min使其凝固，然后以2 800 r/min離心20 min，以分離血清。利用南京森貝伽生物科技有限公司的試劑盒檢測甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體(alpha-fetoprotein isoforms，AFP-L3)、大分子糖蛋白抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)，然后用ELx800全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測。AFP>20 μg/L為陽性；AFP-L3>6.5 μg/L為陽性，并計(jì)算AFP-L3/AFP比例。

表1 2組臨床資料比較

1.4.3 生存質(zhì)量評估：利用健康狀況調(diào)查量表(SF-36)評定患者的生活質(zhì)量[15]，包括評估患者的身體功能、身體角色、社交功能、角色情緒和精神健康等8項(xiàng)內(nèi)容，共36個(gè)條目，每個(gè)條目得分1～5分，所有條目得分之和/1.8即為標(biāo)準(zhǔn)總分，標(biāo)準(zhǔn)總分為100分，其得分分值越高，說明其生存質(zhì)量越好。

1.4.4 遠(yuǎn)期療效評價(jià):全部患者隨訪時(shí)間為2年，若患者于2年內(nèi)死亡即停止隨訪，并于6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)以門診復(fù)查、電話和郵件的形式隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期臨床療效比較 觀察組總有效率為58.00%，明顯高于對照組的26.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.509，P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療后近期臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組患者腫瘤標(biāo)志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組腫瘤標(biāo)志物水平較治療前顯著降低(P<0.01)，且觀察組腫瘤標(biāo)志物水平明顯低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組生存質(zhì)量評分比較 治療前2組患者生存質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，2組生存質(zhì)量評分均升高(P<0.01)，且觀察組生存質(zhì)量評分明顯高于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后生存質(zhì)量評分比較分)

2.4 2組患者遠(yuǎn)期生存率比較 隨訪至2019年11月，觀察組6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月的生存率顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者遠(yuǎn)期生存率比較 [例(%)]

3 討 論

惡性腫瘤為當(dāng)前危害人類健康最嚴(yán)重疾病之一，原發(fā)性肝癌為癌癥導(dǎo)致死亡的第三大原因，其具有惡性程度高、進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、預(yù)后較差且復(fù)發(fā)率高的疾病特點(diǎn)[16-17]。其中乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌在我國所占比例較高[18]。因此針對乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌亟需選擇合適的治療方法進(jìn)行干預(yù)，雖然臨床上針對肝癌的治療方式較多，然而手術(shù)治療仍是治療原發(fā)性肝癌的主要手段[19]。對于乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌，因早期癥狀隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，進(jìn)行手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較大，同時(shí)手術(shù)的切除率較低[20-21]。因此TACE被認(rèn)為是除手術(shù)外肝癌首選的治療方法，且以往研究證明，TACE在原發(fā)性肝癌的治療中療效確切，而常規(guī)的TACE治療中所使用的栓塞劑為碘油和化療藥物的混合劑，一定程度上可導(dǎo)致治療肝癌的化療藥物發(fā)生沉積，同時(shí)會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，因此可導(dǎo)致全身不良反應(yīng)的發(fā)生[22-24]。近年來將栓塞劑中的載藥劑進(jìn)行了優(yōu)化，選擇載藥微球進(jìn)行腫瘤的栓塞。本研究通過利用微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的治療方式，觀察其對患者的近期臨床療效、腫瘤標(biāo)志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)、生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期臨床療效的影響。并且通過研究發(fā)現(xiàn)，微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和常規(guī)的肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)均可以改善患者的近期臨床療效，降低患者的腫瘤標(biāo)志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)水平，提高患者的生存質(zhì)量，以及提高2年內(nèi)患者的生存率。

肝癌的血供與正常生理情況下有所不同，由肝動(dòng)脈供應(yīng)90%～100%的血液，TACE治療肝癌即為針對肝癌血供特點(diǎn)而建立的治療方法[25]。既往研究證明，TACE可有效改善癥狀、減輕患者痛苦、提高生命質(zhì)量及延長生存期[26]。然而TACE過程中使用的栓塞劑非常重要，因常用的碘油乳劑沉積使其不能達(dá)到令人滿意的治療效果，因此當(dāng)下常選擇可避免該作用的微球作為藥物載體。栓塞微球是一種由丙烯酸與凝膠構(gòu)成的永久性顆粒性栓塞劑，微球表面光滑，親水性好，并且其毒性較小,微球可以使化療藥物在肝癌的腫瘤部位持續(xù)時(shí)間延長，且可保持較高的濃度，同時(shí)可避免藥物沉積的問題，進(jìn)而降低化療藥物的不良反應(yīng)[27-29]。

綜上所述，微球TACE可以完成栓塞肝癌細(xì)胞及保護(hù)正常肝組織和肝細(xì)胞的目的，具有安全性和療效顯著的特點(diǎn)。因此，與常規(guī)的TACE比較，微球TACE可以顯著改善患者的近期臨床療效，降低患者的腫瘤標(biāo)志物(AFP、AFP-L3/AFP和CA199)水平，提高患者的生存質(zhì)量，以及提高2年內(nèi)患者的生存率。本研究確定微球TACE對于乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝癌的治療療效顯著，不良反應(yīng)小，具有一定的臨床價(jià)值，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

劉亮：提出研究方向、研究思路，實(shí)施研究過程，數(shù)據(jù)收集，分析整理，修訂論文、論文終審；張超：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；范敬靜：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理，設(shè)計(jì)論文框架，撰寫論文