李 丹，吳 斌，徐△，楊 甜，3

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部＜藥劑科＞，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都 610041； 3. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

外科患者在圍術(shù)期由于疾病、禁食、手術(shù)創(chuàng)傷、出血等原因，可能出現(xiàn)體液失衡，甚至可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒等，從而繼發(fā)臟器功能障礙，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)并發(fā)癥[1]。需要通過合理的液體治療進(jìn)行糾正，即補(bǔ)充適當(dāng)?shù)囊后w，以維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，糾正液體平衡失常，以及維持電解質(zhì)平衡和糾正異常分布等[2]。液體治療時(shí)，液體的種類可直接影響患者的水、電解質(zhì)、酸堿等狀態(tài)，從而影響外科患者的預(yù)后[3]。故合理的圍術(shù)期液體治療方案對(duì)降低圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量有重要作用。

理想的液體治療注射液的電解質(zhì)成分及含量應(yīng)基本與人體細(xì)胞外液相同[4]。0.9%氯化鈉注射液是臨床常用的晶體液，其Cl－的濃度高于血漿，大量輸注時(shí)可導(dǎo)致高氯性酸中毒[5]，一般用于Na＋的補(bǔ)充。近年來，越來越多的平衡晶體注射液代替?zhèn)鹘y(tǒng)的生理鹽水，用于圍術(shù)期患者的液體治療[6]。平衡晶體注射液是電解質(zhì)組成與血漿類似的一類注射液[7]，如乳酸林格注射液及醋酸林格注射液，兩種液體中分別含有乳酸鹽及醋酸鹽，均可在體內(nèi)代謝為HCO3－而被機(jī)體利用，有一定的抗酸緩沖能力[8]。復(fù)方電解質(zhì)注射液（Ⅱ）簡稱MEI－Ⅱ，是近年來上市的一種平衡晶體注射液，以醋酸鹽和蘋果酸鹽代替乳酸林格注射液中的乳酸鹽作為緩沖劑，是具有平衡pH的等滲溶液。因其成分與人體血漿類似，可維持人體氯離子及主要陽離子濃度穩(wěn)定而受到關(guān)注。本研究中擬基于當(dāng)前已發(fā)表的臨床研究，對(duì)MEI－Ⅱ在圍術(shù)期的應(yīng)用對(duì)于人體酸堿平衡及電解質(zhì)濃度的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床圍術(shù)期合理選用晶體注射液提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計(jì)：國內(nèi)外公開發(fā)表的平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法。

研究對(duì)象：圍術(shù)期接受液體治療的患者。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予MEI－Ⅱ，對(duì)照組患者給予其他晶體注射液，如0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格注射液、不含蘋果酸的復(fù)方電解質(zhì)注射液等。兩組患者其他干預(yù)措施一致。

結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組及對(duì)照組患者的病死率；住院時(shí)間；輸注注射液后的血液生化，血?dú)夥治鏊釅A平衡指標(biāo)包括全血pH、全血HCO3－水平、全血堿剩余（BE）水平、全血乳酸水平，血電解質(zhì)指標(biāo)包括血清氯、血清鈉、血清鉀、血清鈣、血清鎂。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data 數(shù)據(jù)庫，搜集MEI－Ⅱ?qū)Ρ绕渌w注射液在圍術(shù)期應(yīng)用的相關(guān)RCT，檢索時(shí)限均為自建庫至2019年6月。采取主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括“瑞咯啶”“復(fù)方電解質(zhì)注射 液”；英 文 檢 索 詞 包 括“Sterofundin”“Ringerfundin”“isofundin”“multiple electrolyte injection”等，如 在PubMed 中的檢索式為″sterofundin″ [Supplementary Concept]OR ″Ringerfundin″ [Supplementary Concept]OR sterofundin[Text Word]OR ringerfundin[Text Word]OR multiple electrolyte injection[Text Word]OR isofundin[Text Word]。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 位研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，如有分歧，由第三方協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時(shí)先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，閱讀全文確定是否最終納入。

采用自制的資料提取表，提取納入研究的以下數(shù)據(jù)：1）基本信息，包括作者姓名、文章的發(fā)表年份等；2）研究對(duì)象的基本特征，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、患者的年齡、性別分布及手術(shù)類型；3）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)，如藥物的用法用量等；4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)要素；5）所關(guān)注的結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

參考Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦條目[9]，對(duì)納入RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行分析。連續(xù)型變量資料以均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)；二分類變量資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α ＝0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析。若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

基于檢索策略初檢出文獻(xiàn)343 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到202 篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文章標(biāo)題、摘要及全文，最終納入7 個(gè)RCT。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 病死率、住院時(shí)間

納入研究均未報(bào)道病死率和住院時(shí)間。

2.4 酸堿平衡指標(biāo)

2.4.1 血pH

6 項(xiàng)研究[10，12－16]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組全血pH 高于其他晶體注射液組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.01，95%CI（－0.01，0.02），P ＝0.47]，詳見圖2。另外，文獻(xiàn)[11]報(bào)道，MEI －Ⅱ組全血pH（平均值為7.40）高于對(duì)照組（平均值為7.36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 項(xiàng)研究[12－14]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組全血HCO3－及BE 水平高于其他晶體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.20，95%CI（0.58，1.81），P ＝0.000 1]及[MD＝1.72，95%CI（1.22，2.23），P ＜0.000 01]，詳見圖3。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，MEI－Ⅱ組全血HCO3－（平均值22.46 mmol／L）高于對(duì)照組（平均值20.95 mmol／L），BE（平均值－ 0.89 mmol ／ L）也高于對(duì)照組（平均值－3.32 mmol／L），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.4.3 血乳酸水平

2.4.2 血HCO3－和血BE 水平

4 項(xiàng)研究[10，12－13，15]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組血乳酸水平低于其他晶體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.64，95%CI（－1.25，－0.02），P ＝0.04]，詳見圖4。

圖2 MEI－Ⅱ與其他晶體注射液在圍術(shù)期應(yīng)用的血pH 比較Meta 分析森林圖

圖3 MEI－Ⅱ與其他晶體注射液圍術(shù)期應(yīng)用的血HCO3－及血BE 比較Meta 分析森林圖

2.5 血電解質(zhì)指標(biāo)

2.5.1 血清氯

3 項(xiàng)研究[10，12－13]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組血清氯低于其他晶體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.13，95% CI（－4.20，－0.05），P ＝0.04]，詳見圖5。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，MEI －Ⅱ組血清氯水平（平均值103.93 mmol／L）低于對(duì)照組（平均值113.20 mmol／L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

圖4 MEI－Ⅱ與其他晶體注射液在圍術(shù)期應(yīng)用的血乳酸水平比較Meta 分析森林圖

圖5 MEI－Ⅱ與其他晶體注射液在圍術(shù)期應(yīng)用的血清氯水平比較的Meta 分析森林圖

圖6 MEI－Ⅱ與其他晶體注射液圍術(shù)期應(yīng)用的血清陽離子水平比較Meta 分析森林圖

2.5.2 血清陽離子水平

3 項(xiàng)研究[10，12－13]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組與對(duì)照組的血清Na＋水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ MD ＝－0.04，95% CI（－0.68，0.60），P ＝0.90]，詳見圖6。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，MEI－Ⅱ組血清Na＋水平（平均值136.3mmol／L）低于對(duì)照組（平均值142.6 mmol／L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

3 項(xiàng)研究[10，12－13]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組與對(duì)照組的血清K＋水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ MD ＝0.14，95% CI（－0.05，0.33），P ＝0.14]。

2 項(xiàng)研究[10，12]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組血清Ca2＋高于其他晶體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ MD ＝0.17，95% CI（0.04，0.31），P ＝0.01]。

2 項(xiàng)研究[10，12]Meta 分析結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ組血清Mg2＋高于其他晶體注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ MD ＝0.19，95% CI（0.16，0.23），P ＜0.000 01]。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)納入研究的血pH 結(jié)果進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果見圖7。漏斗圖的分布不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MEI－Ⅱ應(yīng)用于圍術(shù)期液體治療時(shí)，較另外幾種晶體注射液能更好地維持酸堿平衡。同時(shí)，MEI－Ⅱ維持血清Cl－，Ca2＋，Mg2＋水平效果更顯著，維持Na＋、K＋濃度與其他晶體注射液作用相當(dāng)。

液體治療中，0.9%氯化鈉注射液的使用避免了急性低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，因價(jià)格低廉在臨床有較大量使用，但比人體血漿（含Cl－約103 mmol／L）0.9%氯化鈉（含Cl－約154 mmol／L）含有更高濃度的氯化物。本研究納入的以0.9%氯化鈉注射液為對(duì)照組的RCT[10－12]均報(bào)道對(duì)照組血清Cl－濃度明顯高于MEI－Ⅱ組，存在導(dǎo)致高氯性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，術(shù)后高氯血癥的發(fā)生與發(fā)病率和死亡率的增加相關(guān)[17]。乳酸林格注射液是臨床常用的平衡晶體注射液，但其實(shí)際滲透壓低于血漿，且大量輸入乳酸鹽可能造成乳酸在體內(nèi)的堆積。本研究中納入的以乳酸林格注射液為對(duì)照組的RCT 均報(bào)道對(duì)照組血乳酸水平明顯高于MEI－Ⅱ組，將給患者肝臟增加代謝負(fù)擔(dān)，尤其是對(duì)于顱腦損傷、腦水腫和肝功能受損的患者。MEI－Ⅱ成分及含量與人體血漿類似，醋酸鹽和蘋果酸鹽的組合可降低代謝負(fù)擔(dān)（氧氣消耗量）[3]。故MEI－Ⅱ可更好地維持人體酸堿平衡，避免高氯血癥及乳酸在人體內(nèi)的堆積，以及可更好地維持Ca2＋和Mg2＋等陽離子的濃度保持穩(wěn)定。

圖7 MEI－Ⅱ在圍術(shù)期應(yīng)用血pH 倒漏斗圖

MEI－Ⅱ上市時(shí)間較短，國內(nèi)外相關(guān)臨床原始研究較少，本研究中納入的研究數(shù)量、研究對(duì)象數(shù)量也較少，部分報(bào)道欠詳細(xì)。由于研究報(bào)道指標(biāo)的局限，本研究結(jié)果主要顯示了MEI－Ⅱ?qū)g(shù)期患者生化指標(biāo)的影響，是否會(huì)改善臨床結(jié)局（如病死率、住院時(shí)間等）尚無研究報(bào)道。故建議對(duì)MEI－Ⅱ的臨床有效性、安全性進(jìn)一步開展高質(zhì)量的研究。