王柯靜，陳 琳，呂宗杰，顏 宇，陳 真

（重慶市婦幼保健院，重慶 401147）

未足月胎膜早破（PPROM）是指發(fā)生在妊娠37 周前的胎膜破裂，常誘發(fā)絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒肺炎等不良妊娠結(jié)局，是影響圍產(chǎn)期母嬰發(fā)病和死亡的重要原因[1]。感染與PPROM 互為因果，生殖道感染是PPROM 最常見的獨立危險因素，胎膜破裂后病原體進一步上行侵入宮腔誘發(fā)絨毛膜羊膜炎和胎兒宮內(nèi)感染[2－3]。破膜后預防性使用抗菌藥物能減少母嬰感染的風險并延長潛伏期，可減少早產(chǎn)相關的新生兒并發(fā)癥，從而改善母嬰結(jié)局[2－4]。目前最佳的抗菌藥物方案尚未確定[3－5]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）和加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（SOGC）推薦使用“氨芐西林／阿莫西林聯(lián)用紅霉素7 d”方案，其側(cè)重點是B 族鏈球菌（GBS）和非典型病原體，兼顧大腸埃希菌[6－8]。

我院對胎膜早破孕產(chǎn)婦病原體分布及耐藥情況進行多年追蹤[6，9－10]，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)PPROM 主要病原菌是以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性菌，對國外指南推薦的氨芐西林／阿莫西林的耐藥率較高[10]。阿奇霉素因其療效及藥代動力學等方面的優(yōu)勢已取代紅霉素成為治療非典型病原體的一線藥物[5]。我國《胎膜早破的診斷與處理指南（2015）》指出，由于我國抗菌藥物耐藥非常嚴重，在參考ACOG 推薦方案的前提下要依據(jù)個體情況選擇用藥和方案[3]，并未推薦具體的替代方案，導致臨床使用的抗菌藥物方案多種多樣，難以保證用藥效果和母嬰安全。我院臨床藥師與醫(yī)師基于對國內(nèi)胎膜早破病原學分布特點和細菌耐藥形勢的研究[6，9－11]，參考法國國家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會2019年發(fā)布的《未足月胎膜早破指南》及UpToDate 網(wǎng)站2019年1月更新的未足月胎膜早破綜述等循證醫(yī)學證據(jù)[5，12]，結(jié)合抗菌藥物的抗菌譜和藥代動力學特點，權(quán)衡妊娠期用藥的安全性，共同制訂第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)用阿奇霉素方案，為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：遠足月（孕周28 ～33＋6周）的胎膜早破孕婦；破膜時間不超過24 h；符合期待治療條件，同時孕婦及其家屬要求保胎。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，孕婦自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：入院時已臨產(chǎn)或出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、臍帶脫垂等不適宜期待治療等；入院時有宮內(nèi)感染、呼吸道感染、尿路感染等明確的其他組織器官感染；雙胎妊娠、胎兒畸形、宮頸功能不全。

孕婦選擇與分組：選取我院2018年3月至2019年5月分娩的PPROM 孕婦143 例，隨機分為對照組（71 例）和觀察組（72 例）。兩組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

觀察組孕婦給予注射用頭孢噻肟鈉（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H10960279，規(guī)格為每支1 g）1 g 或注射用頭孢他啶（葛蘭素史克有限公司，進口藥品注冊證號H20171174，規(guī)格為每支1 g）1 g，每8 h 1 次；聯(lián)合注射用阿奇霉素（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H20000197，規(guī)格為每支0.125 g）0.5 g 靜脈滴注，每日1 次，連續(xù)3 d；頭孢地尼分散片（天津市中央藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060980，規(guī)格為每片50 mg）100 mg 口服，每日2 次，連續(xù)4 d；療程共7 d。對照組孕婦按指南[3，7－8]推薦的藥品品種并結(jié)合國內(nèi)藥品說明書推薦的用法用量給藥：注射用氨芐西林鈉（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H50020021，規(guī)格為每支0.5 g）2 g ＋注射用乳糖酸紅霉素（美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H21021678，規(guī)格為每支0.25 g）0.5 g，每8 h 1 次，靜脈滴注3 d；阿莫西林膠囊（中諾藥業(yè)石家莊有限公司，國藥準字H13021770，規(guī)格為每片0.5 g）0.5 g ＋紅霉素腸溶片（西安利君制藥有限公司，國藥準字H61021632，規(guī)格為每片0.125 g）0.25 g，每6 h 1 次，連續(xù)口服4 d；療程共7 d。改為口服的時機由醫(yī)師和臨床藥師根據(jù)孕婦具體情況而定，待陰道分泌物培養(yǎng)結(jié)果、藥物感性試驗結(jié)果和治療效果確定后再決定是否換用抗菌藥物。期待治療至孕期≥34 周，胎兒肺發(fā)育成熟后予以引產(chǎn)。一旦出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎、胎兒宮內(nèi)窘迫、中重度胎盤早剝、臍帶脫垂等情況立即終止妊娠；一旦診斷為絨毛膜羊膜炎，抗菌藥物方案應立即調(diào)整為治療用藥方案。

1.3 觀察指標

潛伏期：胎膜破裂至臨產(chǎn)前的時間。

炎性標志物及胎膜培養(yǎng)結(jié)果：孕婦分娩前體溫、血常規(guī)（日本Sysmex 公司，XN －100 型全自動血細胞分析儀）、C 反應蛋白（CRP，奧普生物醫(yī)藥有限公司，OTTOMAN－1000 型全自動特定蛋白即時檢測儀，免疫比濁法）和降鈣素原（PCT，梅里埃VIDAS30 型全自動免疫分析儀，酶聯(lián)免疫熒光法）出現(xiàn)異常的發(fā)生率。根據(jù)臨床絨毛膜羊膜炎的診斷標準及各檢查指標的參考值[1，3]，以孕婦體溫2 次≥37.8 ℃、白細胞計數(shù)＞15×109／L、CRP＞10 mg／L 及PCT ＞0.05 ng／mL 作為異常。

孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局：臨床絨毛膜羊膜炎、組織學絨毛膜羊膜炎（即胎膜培養(yǎng)陽性）、產(chǎn)后出血和產(chǎn)褥感染的發(fā)生率。

胎兒和新生兒結(jié)局：胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率；新生兒體質(zhì)量，新生兒肺炎、新生兒早發(fā)性敗血癥及壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的發(fā)生率；新生兒出生后分別在1，5，10 min 進行Apgar 評分（包括肌張力、脈搏、對刺激的反應、膚色、呼吸5 項），滿分為10 分[1]。

表1 兩組孕婦一般資料比較

孕產(chǎn)婦的癥狀和體征：一旦出現(xiàn)過敏等藥品不良反應，及時記錄并做相應處理。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（% ）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4。兩組胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率及兩組新生兒1 min Apgar 評分無顯著差異（P＞0.05），兩組新生兒5，10 min 的Apgar 評分均為滿分（10 分）。兩組新生兒體質(zhì)量及新生兒肺炎的發(fā)生率差異顯著（P ＜0.05）。兩組新生兒早發(fā)性敗血癥、NEC 無顯著差異（P ＞0.05）。

表2 兩組孕婦分娩前炎性標志物異常及培養(yǎng)結(jié)果比較[例（%）]

表3 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較

表4 兩組胎兒及新生兒結(jié)局比較

3 討論

PPROM 是指發(fā)生在妊娠37 周前的胎膜破裂，其中遠足月（妊娠24 ～34 周）因胎兒尚未發(fā)育成熟，國內(nèi)外指南[3，8－7]均推薦期待治療，但應權(quán)衡母嬰感染風險。

感染與未足月胎膜早破具有明確的相關性，亞臨床宮內(nèi)感染和近宮頸處胎膜的局部炎癥是未足月胎膜早破的主要原因[2－8]。胎膜破裂后，胎膜屏障作用消失，病原體進一步上行侵入宮腔，30%的胎膜早破早產(chǎn)孕婦存在微生物入侵羊膜腔（MIAC）現(xiàn)象[13]。國內(nèi)外指南均推薦，PPROM 孕婦在期待治療期間盡早預防使用抗菌藥物，以減少母嬰感染的風險[3，7－8]。此外，預防性使用抗菌藥物還有利于延長潛伏期[2，7]，減少早產(chǎn)及早產(chǎn)相關并發(fā)癥。

全球PPROM 感染多為革蘭陰性桿菌、革蘭陽性菌、非典型病原體及厭氧菌等微生物的混合感染[4，14]。非典型病原體是培養(yǎng)證實的絨毛膜羊膜炎病例中最常見的微生物[14－15]。美國和加拿大與PPROM 相關的主要病原體為GBS，絨毛膜羊膜炎孕婦羊水中GBS 的分離率為15%，而革蘭陰性菌包括大腸埃希菌的分離率 僅 為8%[7－8，14]?；?于 此，ACOG 和SOGC 制 訂 的PPROM 指南推薦方案其防治的側(cè)重點是GBS 和非典型病原體，兼顧大腸埃希菌，但我國病原菌的分布與國外存在差異。1980年至2012年，中國6 個地區(qū)3 782 例胎膜早破孕婦分離出的1 706 株微生物，集中于葡萄球菌和大腸埃希菌，進一步亞群分析表明，中國6 個地區(qū)的微生物分布存在差異[6]。我院對重慶地區(qū)胎膜早破孕產(chǎn)婦病原體分布及耐藥性情況進行多年的追蹤[9－10]，研究表明，重慶地區(qū)以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性桿菌為主，大腸埃希菌在分離菌中占絕對優(yōu)勢；常檢出的革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、糞腸球菌、B 族鏈球菌等多種革蘭陽性球菌，無某一種陽性菌的分離率占絕對優(yōu)勢。除孕婦所攜帶致病原菌分布的差異外，國內(nèi)的細菌耐藥物形勢更嚴峻。2018年發(fā)布的《2017年CHINET 中國細菌耐藥性監(jiān)測》[11]顯示，大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率達85.9%。中國《胎膜早破的診斷與處理指南（R015）》并未推薦具體的藥物[3]。故有必要探索適合我國的未足月胎膜早破抗菌藥物預防用藥方案。我國預防用藥方案應選擇廣譜抗菌藥物聯(lián)用，側(cè)重于以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細菌和非典型病原體，兼顧革蘭陽性菌。參考法國國家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（CNGOF）2019年的指南及其他循證醫(yī)學證據(jù)，本研究中選擇第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)用阿奇霉素方案[5，12，16]。第3 代頭孢類抗菌藥物抗菌譜廣，能覆蓋主要的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌，對β －內(nèi)酰胺酶包括青霉素酶和頭孢菌素酶穩(wěn)定性較高。其中，頭孢噻肟和頭孢他啶主流的第3 代頭孢類抗菌藥物，頭孢噻肟對以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細菌的作用是第3 代頭孢中最強的[17]，大腸埃希菌對頭孢他啶的耐藥率保持在較低水平[9，11]。此外，第3 代頭孢類抗菌藥物對腎臟、肝臟無明顯毒性，引起過敏反應特別是過敏性休克的發(fā)生率明顯低于青霉素類[17]。

非典型病原體無細胞壁，對阻礙細胞壁合成的抗菌藥物無效，但對影響蛋白質(zhì)合成的大環(huán)內(nèi)酯類敏感。阿奇霉素為第2 代大環(huán)內(nèi)酯類藥物[18]，其作用機制與紅霉素相同，抗菌活性更強，增強了對革蘭陰性菌及厭氧菌的作用，減輕了紅霉素的胃腸道反應和肝毒性，對生殖道支原體感染仍保持較高的敏感性。UpToDate 網(wǎng)站2019年更新的PPROM 系統(tǒng)綜述中推薦單劑量阿奇霉素替代經(jīng)典方案中的紅霉素[5]。研究表明，阿奇霉素能顯著延長潛伏期，并減少新生兒感染和早產(chǎn)相關并發(fā)癥的風險[19]。由于阿奇霉素半衰期達35 ～48 h，具有典型的抗菌藥物后效應，停藥后藥物在組織的治療濃度仍可維持5 ～7 d[18]，本研究中采用靜脈注射阿奇霉素3 d 即停藥，可避免藥物在體內(nèi)的蓄積。

PPROM 的抗菌藥物選擇，除考慮病原體分布和藥物敏感性試驗結(jié)果外，最重要的是考慮抗菌藥物在妊娠期使用的安全性。頭孢噻肟、頭孢他定及阿奇霉素均為美國食品藥物管理局（FDA）妊娠藥物分級體系中的B 級藥物；《妊娠期和哺乳期用藥（第7 版）》[20]和REPROTOX等妊娠期藥物資訊網(wǎng)站均認為，基于動物試驗和人類研究，妊娠期使用頭孢噻肟、頭孢他定及阿奇霉素不會增加先天性畸形的風險。

本研究結(jié)果顯示，與指南推薦的方案相比，第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)合阿奇霉素方案能有效延長破膜后的潛伏期，可為使用地塞米松促胎肺成熟、使用硫酸鎂保護胎兒神經(jīng)發(fā)育等措施爭取時間，提高了新生兒的體質(zhì)量，減少了新生兒肺炎的發(fā)生率，降低早產(chǎn)及早產(chǎn)相關并發(fā)癥的風險。感染是期待治療期間最主要的風險，觀察組孕婦分娩前體溫和PCT 異常的發(fā)生率低于對照組，分娩后胎膜培養(yǎng)陽性率和臨床絨毛膜羊膜炎低于對照組，表明觀察組抗菌藥物方案有利于減少破膜后羊膜腔的細菌入侵，一定程度上減少了因絨毛膜羊膜炎或胎兒宮內(nèi)窘迫緊急實施剖宮產(chǎn)的概率，有效地改善母嬰的妊娠結(jié)局。

綜上所述，國內(nèi)PPROM 孕婦病原體分布和細菌耐藥形勢與西方國家差異較大，不宜照搬國外指南所推薦的用藥方案。我國胎膜早破的防治策略應選擇廣譜抗菌藥物，側(cè)重于以大腸埃希菌為代表的腸桿菌科細菌和非典型病原體并兼顧革蘭陽性球菌，合理選擇對母嬰安全的藥物。第3 代頭孢類抗菌藥物聯(lián)用阿奇霉素方案用于未足月胎膜早破安全有效，可為特殊人群合理使用抗菌藥物提供依據(jù)，但本研究中未能進行頭孢噻肟和頭孢他定分別聯(lián)用阿奇霉素的有效性研究，后續(xù)應作進一步深入研究。