張子茜 ，楊榮麗 ，張?zhí)m ，田瓊 ，高田原 ，穆欣

（1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西西安710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院東院，陜西西安710089）

玫瑰痤瘡（Rosacea）一種無(wú)自愈傾向的系統(tǒng)性疾病[1]。該病反復(fù)發(fā)作，如不早期有效干預(yù)，可出現(xiàn)色素沉著和永久性瘢痕，嚴(yán)重影響患者身心健康，已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)心的熱點(diǎn)[2]。維A酸類(lèi)、抗生素在一定程度上緩解臨床癥狀，但后期治療療效欠佳[3]。羥氯喹可以增強(qiáng)患者皮膚對(duì)長(zhǎng)波紫外線(xiàn)的耐受性，明顯改善紅斑及減少擴(kuò)張血管的范圍[4]；重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rbFGF）可以促進(jìn)上皮細(xì)胞、真皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的修復(fù)和再生長(zhǎng)[5]。本研究團(tuán)隊(duì)基于玫瑰痤瘡病理生理機(jī)制、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膠原蛋白（Collagen）生物學(xué)特性，選取2016年1月—2018年1月就診的玫瑰痤瘡患者62例，給予羥氯喹聯(lián)合外用rbFGF、重組人源Ⅲ型膠原蛋白治療，臨床療效滿(mǎn)意，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究方案經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)后，對(duì)入選的62例患者進(jìn)行隨機(jī)分組，在治療過(guò)程觀察組2例退出，對(duì)照組3例退出，最后57例患者完成試驗(yàn)。觀察組29例，男10例，女19例；年齡20～45歲，平均（36.5±6.7）歲；病程 1～6 年，平均（2.7±1.3）年，皮損累及部：雙頰10例、鼻部8例、口周7例、額部4例；最終對(duì)照組28例，男11例，女17例；年齡20～45歲，平均（35.7±6.5）歲；病程 1～6 年，平均（2.8±1.4）年，皮損累及部：雙頰 9例、鼻部 8例、口周6例、額部5例，2組患者一般資料有可比性（P＞0.05）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照NRSEC制定[6]的玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近3個(gè)月內(nèi)未接受激素、抗過(guò)敏藥物治療；③患者依從性高，自愿簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管及腎臟基礎(chǔ)性疾病；②正在接受其他臨床實(shí)驗(yàn)藥物者；③精神病、腫瘤病患者；④對(duì)rbFGF過(guò)敏者；⑤妊娠、哺乳期或近期有生育要求者。

1.2 方法

1.2.1 觀察組 給予rbFGF+硫酸羥氯喹（HCQ）+重組人源Ⅲ型膠原蛋白，rbFGF（商品名：貝復(fù)新，21 000 IU/5 g·支，生產(chǎn)企業(yè)：珠海億勝生物制藥有限公司，批號(hào)：01150402）0.2 g/cm2外用，2 次/d，8 周為1個(gè)療程；HCQ（0.2 g/片，上海上藥中西制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20140106），0.2 g/次，2 次/d，8 周為1個(gè)療程。重組人源Ⅲ型膠原蛋白（美卿皮膚修復(fù)貼敷料，25 g/片，山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司），外敷1次/d，8周為1個(gè)療程。

1.2.2 對(duì)照組 復(fù)合維生素B+0.03%他克莫司軟膏治療，復(fù)合維生素B（50 mg/片，廣東恒健制藥有限公司，批號(hào)：3972021），3 片/次，3 次/d；0.03%他克莫司軟膏（商品名：普特彼，規(guī)格：10 g/支，安斯泰來(lái)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20140147）適量，2次/d，8周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 皮損評(píng)分 分別于治療前、治療后、隨訪6個(gè)月對(duì)皮損情況進(jìn)行評(píng)分，參照4級(jí)評(píng)分法[7]對(duì)紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等客觀體征以及瘙癢等主觀癥狀進(jìn)行評(píng)分，自覺(jué)癥狀判定，見(jiàn)表1。

表1 皮損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.3.2 生活質(zhì)量量表（Acne-QOL）[8]Acne-QOL總分114分，分?jǐn)?shù)越高、生活質(zhì)量越高；包括自我感知30分、情感功能30分、痤瘡癥狀30分、社會(huì)功能24分。

1.3.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年版《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[9]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。療效組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后及隨訪6個(gè)月皮損評(píng)分比較 與本組治療前比較，2組患者治療后及隨訪6個(gè)月紅斑、丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張、瘙癢評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05）；治療后、隨訪6個(gè)月觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.2 2組患者治療前后及隨訪6個(gè)月生活質(zhì)量與本組治療前比較 2組患者治療后及隨訪6個(gè)月自我感知、情感功能、痤瘡癥狀、社會(huì)功能均較治療前改善（P＜0.05）；治療后、隨訪6個(gè)月觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

2.3 治療后2組臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為96.7%，對(duì)照組為85.7%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.089，P=0.037），見(jiàn)表4。

表2 2組患者治療前后及隨訪6個(gè)月皮損評(píng)分比較 （分，±s）

表2 2組患者治療前后及隨訪6個(gè)月皮損評(píng)分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較*P＜0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間段比較#P＜0.05。

組別 n 紅斑 丘疹膿皰 毛細(xì)血管擴(kuò)張 瘙癢治療前 治療后 隨訪6個(gè)月 治療前 治療后 隨訪6個(gè)月 治療前 治療后 隨訪6個(gè)月 治療前 治療后 隨訪6個(gè)月觀察組 29 2.01±0.54 0.86±0.32*#0.46±0.14*#2.15±0.43 0.94±0.53*#0.48±0.26*#1.67±0.83 0.74±0.27*#0.32±0.04*#2.23±0.56 1.02±0.43*#0.37±0.12*#對(duì)照組 28 2.13±0.67 1.12±0.55*0.71±0.25*2.04±0.68 1.23±0.55*0.89±0.38*1.81±0.95 1.12±0.59*0.83±0.23*2.36±0.63 1.48±0.57*0.75±0.25*

表3 2組生活質(zhì)量評(píng)分比較 （分，±s）

表3 2組生活質(zhì)量評(píng)分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較*P＜0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間段比較#P＜0.05。

組別 n 自我感知 情感功能 痤瘡癥狀 社會(huì)功能治療前 治療后 隨訪6個(gè)月 治療前 治療后 隨訪6個(gè)月 治療前 治療后 隨訪6個(gè)月 治療前 治療后 隨訪6個(gè)月觀察組 29 10.26±2.16 21.32±5.18*#25.35±5.06*#16.72±1.82 21.38±3.57*#25.03±4.12*#8.57±1.03 19.24±3.07*#22.76±3.44*#12.54±1.36 17.09±2.21*#21.57±3.18*#對(duì)照組 28 11.68±2.07 19.43±4.35*22.13±4.72*15.44±1.63 17.28±3.01*22.63±3.95*8.89±1.13 16.44±2.89*20.73±3.23*11.86±1.47 15.68±2.01*19.45±3.03*

表4 2組有效率比較 例（%）

3 討論

玫瑰痤瘡發(fā)生于面部，影響患者的儀容，病情呈慢性易反復(fù)，給患者的情緒和心理帶來(lái)了很大影響，從而導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯下降，這也與新的醫(yī)學(xué)模式發(fā)展相背[10]。因此，緩解臨床癥狀，預(yù)防瘢痕形成是玫瑰痤瘡治療的主要目的。HCQ屬于4-氨基喹啉類(lèi)抗瘧藥[11]，因其有抗炎、抗免疫、抗紫外線(xiàn)損傷三重作用，近年來(lái)廣泛用于皮膚科的自身免疫性皮膚病、光線(xiàn)性皮膚病及某些炎癥性皮膚??；研究發(fā)現(xiàn)，HCQ能夠通過(guò)抗炎、抗免疫、抗紫外線(xiàn)損傷三重作用有效改善玫瑰痤瘡患者面部陣發(fā)性紅斑及持久性紅斑癥狀，為自身免疫性疾病患者的治療帶來(lái)了新方向[12]。羅宏等[13]認(rèn)為通過(guò)HCQ聯(lián)合短波治療儀使痤瘡患者皮膚組織氧濃度增高，新陳代謝加快，使原有炎性介質(zhì)被分解、破壞及吞噬，同時(shí)減少炎性介質(zhì)的生成，減輕皮膚炎性反應(yīng)，加快皮膚屏障修復(fù)速度，增強(qiáng)皮膚的滲透性，恢復(fù)皮膚屏障功能，從而明顯改善玫瑰痤瘡的癥狀。

rbFGF凝膠是一種新型的重組基因工程制品，有較高的穩(wěn)定性和較低的毒性，屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （Fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs） 類(lèi)藥物。rbFGF凝膠外用可能減輕組織壞死，干預(yù)肉芽腫的形成，有助于玫瑰痤瘡皮損的修復(fù)，明顯減輕患者皮損的加重[14]。主要作用機(jī)制為：①抗炎性反應(yīng)；②促進(jìn)毛細(xì)血管再生，改善局部循環(huán)和皮膚營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)；③增加毛細(xì)血管和皮膚的彈性，降低毛細(xì)血管的通透性；④降低皮膚敏感狀態(tài)，提高皮膚耐受性；⑤改善皮膚免疫狀態(tài)，提高皮膚對(duì)外界刺激的應(yīng)激能力。適當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理可修復(fù)皮膚屏障功能，減輕玫瑰痤瘡的癥狀。美卿皮膚修復(fù)貼敷料作為一種新型醫(yī)學(xué)護(hù)膚品，主要成分為重組人源Ⅲ型膠原蛋白，可提供良好的濕性環(huán)境，促進(jìn)創(chuàng)面自身水溶性清創(chuàng)、吸收滲出物，減少積液；加快清除創(chuàng)面不健康組織，減少毒素吸收；微酸、低氧環(huán)境可抑制細(xì)菌繁殖，促進(jìn)血管新生，加快愈合；同時(shí)增強(qiáng)多種細(xì)胞釋放各種生長(zhǎng)因子的能力，增強(qiáng)各種生長(zhǎng)因子的作用，縮短療程。

本研究通過(guò)rbFGF、HCQ、重組人源Ⅲ型膠原蛋白三者聯(lián)合應(yīng)用治療能夠顯著改善患者皮損，提高生活質(zhì)量，療效肯定，不良反應(yīng)少，可能機(jī)理為通過(guò)抑制及抗炎的協(xié)同作用，持久的發(fā)揮補(bǔ)水、保濕、舒敏的治療作用，恢復(fù)皮膚天然屏障功能，改善局部新陳代謝情況、減輕炎性反應(yīng)及修復(fù)皮膚屏障功能對(duì)紅斑、丘疹膿皰期玫瑰痤瘡起較好的臨床效果。陽(yáng)性對(duì)照組藥物選擇復(fù)合維生素B配合0.03%他克莫司軟膏治療，他克莫司軟膏是局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過(guò)阻斷細(xì)胞因子的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞活性下調(diào)達(dá)到抗炎作用，已被成功應(yīng)用自身免疫性皮膚病、光線(xiàn)性皮膚病及某些炎癥性皮膚病，且避免了外用激素的一些不良反應(yīng)。將其作為陽(yáng)性對(duì)照藥物可充分體現(xiàn)rbFGF、HCQ、重組人源Ⅲ型膠原蛋白三者聯(lián)合治療玫瑰痤瘡作用及臨床應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。