程明榮， 戴德堅(jiān)

(同濟(jì)大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 普外科，上海 200331)

膽總管結(jié)石是普外科中的常見病和多發(fā)病，膽道梗阻后引起膽道壓力升高，膽道內(nèi)皮出現(xiàn)損傷，出現(xiàn)細(xì)菌定植，引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致梗阻性膽管炎。急性膽管炎患者細(xì)菌和內(nèi)毒素從膽道進(jìn)入血液循環(huán)，引起全身炎癥反應(yīng)和膿毒血癥，甚至引起多器官功能衰竭，病死率高達(dá)13.8%[1]。在多器官功能衰竭中，以腎臟損害最為常見，如何早期識別急性膽管炎及其并發(fā)癥，對于降低病死率具有重要的臨床意義[2]。在膽管炎的發(fā)生發(fā)展過程中有一些生物記物，白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)等改變[3-4]。本研究通過檢測急性膽管炎患者血清糖類抗原(CA)199，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)和血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR)水平，發(fā)現(xiàn)其在診斷急性膽管炎患者出現(xiàn)腎功能損傷方面具有重要臨床意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2019年12月在我院收住的膽總管結(jié)石患者140例，根據(jù)是否合并急性膽管炎分為非膽管炎45例(膽總管結(jié)石組)和急性膽管炎95例(急性膽管炎組)。其中膽總管結(jié)石組男19例，女26例，年齡35～79歲，平均(51.34±7.16)歲，合并疾?。焊哐獕?0例，糖尿病13例和高脂血癥4例；急性膽管炎組男43例，女53例，年齡35～79歲，平均(52.04±8.35)歲，合并疾?。焊哐獕?6例，糖尿病18例和高脂血癥6例。選擇同期在我院健康體檢者45例為健康對照組，其中男19例，女26例，年齡36～79歲，平均(51.76±7.47)歲，合并疾?。焊哐獕?例，糖尿病8例和高脂血癥2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：膽總管結(jié)石患者均行超聲，CT或者M(jìn)RI檢查證實(shí)有膽總管結(jié)石；急性膽管炎組符合急性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](患者有膽總管結(jié)石，并且膽道細(xì)菌引起膽道系統(tǒng)的炎癥，臨床癥狀往往具有Charcot三聯(lián)征：寒戰(zhàn)、高熱和黃疸，還可以出現(xiàn)感染性休克和精神癥狀等表現(xiàn))；均簽署知情同意書，經(jīng)倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：非膽總管結(jié)石引起的黃疸；肝硬化，活動性肝炎和急性胰腺炎；免疫性疾病；其他原因引起的感染；資料不完整或者依從性差。3組在年齡、性別和合并疾病等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1急性膽管炎分組 急性膽管炎根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度[6]將患者分為重度急性膽管炎(17例)，中度急性膽管炎(52例)和輕度急性膽管炎(26例)。重度急性膽管炎符合下列1項(xiàng)或以上：需要腎上腺素和多巴胺維持低血壓；出現(xiàn)意識障礙；氧合指數(shù)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；凝血酶原時間>1.5 s；血小板<100×109/L。中度急性膽管炎患者符合下列2項(xiàng)或者以上：白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過10×109/L或者小于4×109/L；高熱不低于39 ℃；年齡≥75歲；總膽紅素超過85.5 mmol/L。不符合上述中重度急性膽管炎者為輕度膽管炎。根據(jù)尿液肌酐濃度，計(jì)算出內(nèi)生肌酐清除率，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率小于80 ml/(min·1.73 m2)與否分為腎功能正常組(65例)和腎功能異常組(30例)。

1.2.2血液標(biāo)本的留取和指標(biāo)的檢測 患者入院時抽取肘靜脈血5 ml，加入無抗凝劑的試管中，使用離心機(jī)離心30 min，離心速度3 000 r/min，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中待檢測。白細(xì)胞，血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)采用全自動生化儀進(jìn)行檢測；采用化學(xué)發(fā)光法檢測CA199。

2 結(jié) 果

2.1各組血清CA199，NLR和PLR水平的變化 急性膽管炎組血清CA199，NLR和PLR水平明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對照組(P<0.01)，而膽總管結(jié)石組明顯高于健康對照組(P<0.01)。見表1。

表1 各組血清CA199，NLR和PLR水平的變化

注：與健康對照組比較，*P<0.01；與膽總管結(jié)石組比較，#P<0.01

2.2CA199，NLR和PLR水平與急性膽管炎嚴(yán)重程度的關(guān)系 急性膽管炎患者CA199，NLR和PLR水平隨著急性膽管炎嚴(yán)重程度的加重而出現(xiàn)明顯升高(P<0.01)，見表2。

2.3急性膽管炎腎功能正常和異常患者血清CA199、NLR和PLR的變化 急性膽管炎腎功能異常組的血清CA199、NLR和PLR水平明顯高于腎功能正常組(P<0.01)，見表3。

表2 CA199，NLR和PLR水平與急性膽管炎嚴(yán)重程度的關(guān)系

注：與輕度比較，*P<0.01；與中度比較，#P<0.01

表3 急性膽管炎腎功能正常和異常患者血清CA199、NLR和PLR的變化

2.4急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在預(yù)測腎功能損傷的診斷效能 急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在診斷腎功能損傷方面具有較高的靈敏度和特異性，通過二元Logistic回歸得方程0.105×XCA199+1.567×XNLR+0.027×XPLR-19.732，聯(lián)合CA199、NLR和PLR檢測的靈敏度為90.0%，特異性為93.8%，曲線下面積(AUC)為0.933，明顯優(yōu)于CA199(Z=3.322，P<0.01)、NLR(Z=3.042，P<0.01)和PLR(Z=2.301，P<0.05)單個指標(biāo)檢測的AUC，而各個指標(biāo)在預(yù)測腎功能損害方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在預(yù)測腎功能損傷的靈敏度和特異性

圖1 急性膽管炎患者血清CA199、NLR和PLR在預(yù)測腎功能損傷的曲線下面積比較

3 討 論

急性膽管炎常常由于膽總管結(jié)石引起急性梗阻，常常表現(xiàn)為典型的Charcot三聯(lián)征，早期患者或者老年患者往往臨床癥狀不典型，沒有得到及時治療發(fā)展為急性化膿性膽管炎。由于病情比較兇險，可伴有全身癥狀和多臟器功能衰竭，甚至危及生命，其中以急性腎功損傷最為常見?，F(xiàn)有的研究表明急性化膿性膽管炎通過以下方面引起急性腎臟功能損傷[7-8]：應(yīng)激反應(yīng)引起腎上腺素等應(yīng)激激素升高，導(dǎo)致腎缺血，最終引起腎小管損傷；感染引起機(jī)體的內(nèi)毒素升高，導(dǎo)致腎小管損傷；高膽紅素血癥引起急性腎功能損傷。如何早期發(fā)現(xiàn)和早治療急性膽管炎合并腎功能損傷，是改善預(yù)后降低病死率的關(guān)鍵。因此，學(xué)者們尋找早期預(yù)測急性膽管炎合并腎損傷的指標(biāo)，成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

CA199是一種非特異性腫瘤相關(guān)性抗原，主要存在于胰腺和膽管上皮，在正常狀態(tài)下檢測含量很低，在多種消化道腫瘤中呈不同程度升高。現(xiàn)有研究證實(shí)在多種良性疾病呈不同程度的升高，如急性膽管炎，膽結(jié)石，肝囊腫等疾病[9]。本研究發(fā)現(xiàn)急性膽管炎組明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著膽管炎嚴(yán)重程度的升高而升高，腎功能異常者血清CA199水平明顯高于腎功能正常者，說明血清CA199水平與急性膽管炎疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，是評價膽管炎嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。急性膽管炎患者炎癥刺激膽管上皮釋放CA199入膽道，但由于膽道梗阻膽汁淤積，膽道內(nèi)的壓力增高，CA199釋放入血，導(dǎo)致血液中的CA199出現(xiàn)明顯升高[10]。在以往的研究中CA199水平作為膽總管結(jié)石是否合并膽管炎的診斷中具有較高的靈敏度和特異性[11]，然而在急性膽管炎患者早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷方面尚未見報道，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清CA199>81.84 kU/L時，其靈敏度為76.7%，特異性為69.2%，AUC為0.763，說明CA199在診斷急性膽管炎合并腎功能損傷方面有較高的診斷價值。

急性膽管炎是一種炎癥性疾病，機(jī)體會出現(xiàn)白細(xì)胞異常，尤其中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例會出現(xiàn)失調(diào)。慢性炎癥狀態(tài)下，機(jī)體的淋巴細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡，淋巴細(xì)胞的比例出現(xiàn)明顯下降，淋巴細(xì)胞代表機(jī)體的免疫反應(yīng)，而中性粒細(xì)胞代表破壞性炎癥反應(yīng)。NLR比較好的反映出炎癥狀態(tài)下兩種細(xì)胞的比例失衡[12]。NLR在多種炎癥疾病和腫瘤中具有重要的評估價值[13]，如急性冠狀動脈綜合征在評估病死率和發(fā)病率方面[14]，如在糖尿病是否合并腎損傷方面均顯示一定的診斷價值[15]。本研究發(fā)現(xiàn)急性膽管炎組NLR明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對照組，并且膽總管結(jié)石組同樣高于健康對照組。并且發(fā)現(xiàn)急性膽管炎患者NLR水平隨著膽管炎癥嚴(yán)重程度升高而升高，說明NLR在評價急性膽管炎方面具有較高的臨床價值。本研究還發(fā)現(xiàn)NLR水平在腎功能損害組明顯高于腎功能正常組，并且發(fā)現(xiàn)在NLR>3.98時，診斷腎功能損害的靈敏度為63.3%，特異性為86.2%，AUC為0.787，說明NLR在急性膽管炎預(yù)測腎功能損害方面具有較高的靈敏度和特異性。NLR在預(yù)測腎功能損害方面的研究主要集中在糖尿病患者合并腎功能損害方面，并且取得了較好的結(jié)果，尚未見在急性膽管炎預(yù)測腎功能損害方面的研究。

本研究顯示急性膽管炎患者的PLR水平明顯高于膽總管結(jié)石組和健康對照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著膽管炎嚴(yán)重程度的升高而升高，說明PLR是急性膽管炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)。血小板來源于巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)，參與凝血、炎癥，免疫反應(yīng)等多個病理生理過程[16-17]。在炎癥狀態(tài)下可以誘導(dǎo)機(jī)體巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板增多，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，因此PLR作為一種新型炎癥指標(biāo)，明顯優(yōu)于單個血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[18]。本研究顯示急性膽管炎腎功能正常組PLR明顯低于腎功能異常組，說明PLR對急性膽管炎是否合并腎損傷具有一定的臨床價值，而PLR在急性膽管炎預(yù)測腎損傷方面未見類似報道。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)PLR>190.48時，預(yù)測腎功能損害靈敏度為70%，特異性92.3%，AUC為0.821，說明在預(yù)測急性膽管炎發(fā)生腎功能損傷具有較高的臨床價值。本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CA199、NLR和PLR檢測在急性膽管炎預(yù)測腎功能損害方面具有更高的臨床價值，其靈敏度高達(dá)90%，特異性為93.8%，AUC為0.933，明顯高于CA199、NLR和PLR單獨(dú)檢測，說明三者聯(lián)合檢測具有一定的互補(bǔ)性，能夠提高急性膽管炎預(yù)測腎功能損害的診斷效能。

總之，血清CA199，NLR和PLR水平與急性膽管炎嚴(yán)重程度和腎損害相關(guān)，在預(yù)測急性膽管炎腎功能損害方面具有較高的靈敏度和特異性。