曾玉蘭，葉巖榮

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院藥劑科，福建 廈門(mén) 361015

腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)是指通過(guò)胃腸道以外的途徑(即靜脈途徑)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的一種方式[1]。腸外營(yíng)養(yǎng)液通常是包含脂肪乳在內(nèi)的多種營(yíng)養(yǎng)藥物的混合物，其穩(wěn)定性受液體的pH，陽(yáng)離子濃度，氨基酸濃度，葡萄糖濃度等影響，屬于不穩(wěn)定體系。腸外營(yíng)養(yǎng)支持的合理使用可協(xié)助患者疾病恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，但不合理的腸外營(yíng)養(yǎng)支持，也可造成患者發(fā)生代謝性并發(fā)癥，肝腎功能異常，導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥等。不必要的腸外營(yíng)養(yǎng)還造成患者胃腸功能受損，導(dǎo)致全身炎癥發(fā)應(yīng)，經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)等。因此，合理的腸外營(yíng)養(yǎng)處方設(shè)計(jì)既要結(jié)合患者的基本情況，又要考慮藥物相互之間的作用，確保營(yíng)養(yǎng)液的穩(wěn)定性?，F(xiàn)對(duì)某院腸外營(yíng)養(yǎng)醫(yī)囑的用藥合理性進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來(lái)源

利用“藥品綜合查詢(xún)系統(tǒng)”提取某院2017年01月至2018年02月每月腸外營(yíng)養(yǎng)制劑消耗金額排名前3藥品，每個(gè)藥品從中隨機(jī)抽取10份病歷，共420份；2018年03月至2018年06月每月隨機(jī)抽取3種腸外營(yíng)養(yǎng)制劑，每個(gè)藥品從中隨機(jī)抽取10份病歷，共120份。

2 方法

根據(jù)患者臨床診斷，營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，通過(guò)分析腸外營(yíng)養(yǎng)制劑的適應(yīng)證、用法用量、醫(yī)囑的穩(wěn)定性，評(píng)價(jià)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑使用的合理性。

3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)囑合理性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考藥品說(shuō)明書(shū)，腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)書(shū)籍及國(guó)內(nèi)外各大學(xué)會(huì)(ASPEN、CSPEN)營(yíng)養(yǎng)治療相關(guān)指南、共識(shí)。

3.1 無(wú)適應(yīng)證使用腸外營(yíng)養(yǎng)制劑胃腸道功能正常且可適應(yīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；營(yíng)養(yǎng)狀況好，估計(jì)需腸外營(yíng)養(yǎng)支持少于5d者；臨終或不可逆昏迷患者[1-3]。

3.2 藥品遴選不適宜肝功能正常患者選用肝病適用型氨基酸[3]；腎功能不全(腎小球?yàn)V過(guò)率＜25mL/min)選用丙氨酰谷氨酰胺注射液；高甘油三酯血癥選用脂肪乳；腦梗死、心肌梗死急性期選用脂肪乳；高尿酸血癥選用果糖；高鉀血癥、高鎂血癥、高鈉血癥、高氯血癥選用含電解質(zhì)的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑。

3.3 用法用量不當(dāng)高滲透壓營(yíng)養(yǎng)液(＞900mOsm/L)采用外周靜脈給藥[4-5]；靜脈注射維生素B1注射液[6]；超說(shuō)明書(shū)療程用藥；超說(shuō)明書(shū)劑量用藥；溶媒不適宜；超說(shuō)明書(shū)給藥途徑用藥；重復(fù)使用含谷氨酰胺的治療型氨基酸[7]。

3.4 腸外營(yíng)養(yǎng)液的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)一價(jià)離子濃度(含脂肪乳的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑)＜150mmol/L[5]；二價(jià)離子濃度(含脂肪乳的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑)＜10mmol/L[5]；脂肪乳注射液不可直接添加濃電解質(zhì)溶液。

4 結(jié)果

4.1 不合理用藥類(lèi)型分布腸外營(yíng)養(yǎng)制劑不合理應(yīng)用的類(lèi)型中最常見(jiàn)的為給藥途徑不適宜，藥品遴選不適宜，溶媒不適宜及遴選的藥物存在禁忌等，具體不合理用藥數(shù)見(jiàn)表1。

表1 腸外營(yíng)養(yǎng)制劑不合理應(yīng)用的類(lèi)型分布(例/%)

4.2 不合理用藥涉及的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑不合理用藥涉及的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑最常見(jiàn)的為丙氨酰谷氨酰胺注射液，復(fù)方氨基酸注射液(17AA-Ⅲ)，復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液等疾病適用型氨基酸，具體不合理用藥數(shù)見(jiàn)表2。

4.3 無(wú)適應(yīng)證使用腸外營(yíng)養(yǎng)制劑點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)共4例存在無(wú)適應(yīng)證使用腸外營(yíng)養(yǎng)制劑的情況，見(jiàn)表3。

4.4 臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果與合理藥物選擇點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)38例存在藥品遴選不適宜的情況，15例存在使用藥品存在禁忌證的情況，見(jiàn)表4。

4.5 腸外營(yíng)養(yǎng)液的用法用量合理性評(píng)價(jià)點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)共40例存在腸外營(yíng)養(yǎng)制劑用法用量不適宜的情況，具體見(jiàn)表5。

給藥途徑不適宜最為常見(jiàn)，高濃度、高滲透壓腸外營(yíng)養(yǎng)制劑普遍存在采用外周靜脈滴注的問(wèn)題。高滲透壓溶液(≥900mOsm/L)[如11.4%復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)、復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液、腸外營(yíng)養(yǎng)液(25)]，單獨(dú)使用時(shí)均應(yīng)通過(guò)中心靜脈輸注。外周導(dǎo)管輸注PN溶液，滲透壓不超過(guò)900mOsm/L。丙氨酰谷氨酰胺注射液為高濃度氨基酸注射液，不可直接輸注，1體積本品應(yīng)與至少5體積的載體溶液混合，必須予可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，混合液中本品的最大濃度不應(yīng)超過(guò)3.5%。

4.6 腸外營(yíng)養(yǎng)液的重復(fù)給藥評(píng)價(jià)點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)共7例者存在同時(shí)使用兩種藥理成分均含谷氨酰胺的治療型氨基酸的情況，復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液為含甘氨酰-谷氨酰胺雙肽的復(fù)方氨基酸注射液，丙氨酰谷氨酰胺注射液為含丙氨酰-谷氨酰胺雙肽的高濃度氨基酸注射液，二者同時(shí)使用為重復(fù)用藥，具體見(jiàn)表6。

表2 不合理用藥涉及的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑(例/%)

表3 無(wú)適應(yīng)證使用腸外營(yíng)養(yǎng)制劑的情況及評(píng)價(jià)結(jié)果

表4 臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果與合理藥物選擇及評(píng)價(jià)結(jié)果

表5 腸外營(yíng)養(yǎng)制劑的用法用量不適宜評(píng)價(jià)的參考值及結(jié)果

4.7 腸外營(yíng)養(yǎng)液的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)共11份腸外營(yíng)養(yǎng)醫(yī)囑存在營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性差或存在配伍禁忌的問(wèn)題，具體見(jiàn)表7。

5 討論

5.1 腸外營(yíng)養(yǎng)適應(yīng)證判斷點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)師存在為一般情況較好，無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(NRS2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分＜3分)的患者臨時(shí)使用腸外營(yíng)養(yǎng)制劑情況。例如消化科內(nèi)鏡下息肉切除患者圍術(shù)期禁食1～2d，腫瘤患者化療期間存在食欲較差，進(jìn)食不足情況。醫(yī)師習(xí)慣性啟用腸外營(yíng)養(yǎng)支持2～3d。而這類(lèi)患者的病情較輕，一般認(rèn)為，短期腸外營(yíng)養(yǎng)支持(＜7～10d)無(wú)明顯益處的作用，還可增加患者的代謝負(fù)擔(dān)，發(fā)生一系列急性代謝并發(fā)癥，如高血糖、高血脂、水電解質(zhì)紊亂等，且加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

《2016 SCCM/ASPEN指南：成人危重患者營(yíng)養(yǎng)支持療法的評(píng)估和規(guī)定》[2]中指出，即使是涉及上消化道手術(shù)的ICU患者，如果術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)無(wú)法實(shí)施，除非患者處于高風(fēng)險(xiǎn)(NRS2002評(píng)分＞6分)，否則腸外營(yíng)養(yǎng)也不應(yīng)立即在術(shù)后啟用，而應(yīng)觀察5～7d后采用。《臨床診療指南-腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)2008》[3]建議圍術(shù)期由于各種原因?qū)е逻B續(xù)5～10d以上無(wú)法經(jīng)口攝食達(dá)到營(yíng)養(yǎng)需要量的患者，給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

此外，根據(jù)2019年國(guó)家醫(yī)保局、人社部最新發(fā)布的《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄》，腸外營(yíng)養(yǎng)使用的適應(yīng)證在凡例中指出需經(jīng)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查明確具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)為不能經(jīng)正常飲食補(bǔ)充足夠營(yíng)養(yǎng)的重癥住院患者時(shí)方予支付。因此，不論從國(guó)家政策及指南方面均明確了腸外營(yíng)養(yǎng)支持的適應(yīng)證及干預(yù)時(shí)機(jī)，營(yíng)養(yǎng)支持不僅要強(qiáng)調(diào)其必要性、有效性、安全性，還應(yīng)要求經(jīng)濟(jì)性和規(guī)范性，以防腸外營(yíng)養(yǎng)制劑在臨床實(shí)踐中過(guò)度濫用。

5.2 腸外營(yíng)養(yǎng)支持的禁忌證判斷對(duì)于終末期的患者，各項(xiàng)器官已處于衰竭的狀態(tài)，僅需要少量的液體支持即可滿(mǎn)足患者生理需求，過(guò)多的腸外營(yíng)養(yǎng)支持只會(huì)增加患者的代謝負(fù)擔(dān)，加速病情的惡化，為腸外營(yíng)養(yǎng)的禁忌癥[8]。

某肝癌晚期患者入院時(shí)存在高鈉血癥、高氯血癥、高鎂血癥等情況，測(cè)血糖34.58mmol/L，仍給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療，2d即出現(xiàn)多器官功能衰竭綜合征最終死亡。綜合患者情況，腸外營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)機(jī)應(yīng)為患者一般情況穩(wěn)定，水電解質(zhì)平衡紊亂得以糾正，血糖得以控制后給予，否則，過(guò)于盲目積極使用腸外營(yíng)養(yǎng)支持只會(huì)加劇患者病情，最終導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂而引發(fā)死亡等嚴(yán)重后果。

5.3 部分腸外營(yíng)養(yǎng)制劑的禁忌證脂肪乳藥物過(guò)量可造成甘油三酯清除能力受損而導(dǎo)致脂肪超載綜合征，主要表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、發(fā)熱、凝血功能異常等，使用過(guò)程必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)脂肪超載綜合征應(yīng)立即停止用藥[8]。

某患者入院查血清甘油三酯明顯升高(使用前查血甘油三酯11.5mmol/L)，單瓶輸注脂肪乳過(guò)程中出現(xiàn)心率加快、發(fā)熱等癥狀，立即停止輸注，復(fù)查兩次血清甘油三酯分別為28.6mmol/L、33.8mmol/L。醫(yī)生迅速采取血液濾過(guò)置換甘油三酯，補(bǔ)液等對(duì)癥治療。高甘油三酯血脂還可誘發(fā)急性胰腺炎及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如此不僅不能為患者的疾病康復(fù)提供有益的營(yíng)養(yǎng)支持，還造成疾病加重，住院時(shí)間延長(zhǎng)，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重等不良后果。

果糖過(guò)量使用可引起嚴(yán)重的酸中毒，點(diǎn)評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其不合理用藥現(xiàn)象較嚴(yán)重。靜注高濃度果糖注射液還可能引起靜脈內(nèi)膜炎，輸入過(guò)量果糖注射液亦可引起周?chē)[和肺水腫等。葡萄糖缺乏時(shí)，機(jī)體不能轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)過(guò)量的果糖，造成果糖堆積，可引起高血壓、糖尿病、心血管疾病、癌癥和非酒精性脂肪肝等疾病的增加[9]。近年來(lái)果糖過(guò)度使用引發(fā)的ADR/ADE發(fā)生例數(shù)不斷增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率、禁忌證及價(jià)格等都遠(yuǎn)高于葡萄糖。不推薦腸外營(yíng)養(yǎng)中替代葡萄糖。

5.4 腸外營(yíng)養(yǎng)制劑的選擇肝病適用型氨基酸其特點(diǎn)是通過(guò)提高支鏈氨基酸比例糾正患者血漿氨基酸譜的異常，對(duì)于沒(méi)有肝性腦病或肝功能不全的患者，不推薦常規(guī)使用肝病適用型氨基酸[3]。因營(yíng)養(yǎng)支持的目的包含補(bǔ)充必需氨基酸，顯然該類(lèi)制劑無(wú)法滿(mǎn)足，長(zhǎng)期輸注還可引起患者體內(nèi)氨基酸平衡紊亂，既無(wú)法達(dá)到營(yíng)養(yǎng)支持的目的，還可加重體內(nèi)代謝負(fù)擔(dān)，引起肝臟受損。

5.5 用法用量的評(píng)價(jià)丙氨酰谷氨酰胺注射液與氨基酸配伍涉及三個(gè)主要的問(wèn)題：一是體積問(wèn)題：“1體積本品與至少5體積的載體溶液混合”是為了降低其濃度和滲透壓。高滲溶液直接輸入體內(nèi)或溶液濃度過(guò)大，可能會(huì)強(qiáng)烈刺激血管和對(duì)重要器官產(chǎn)生脫水效應(yīng)，從而產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]；二是含量問(wèn)題，丙氨酰谷氨酰胺只能提供丙氨酸和谷氨酰胺，單獨(dú)提高這兩種氨基酸的攝入對(duì)患者的蛋白補(bǔ)充沒(méi)有什么意義；且其價(jià)格較高，于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看也不適宜。三是用量問(wèn)題，谷氨酰胺不推薦大劑量用藥，當(dāng)重復(fù)用藥大量補(bǔ)充本品時(shí)(占外源性蛋白質(zhì)攝入量的60%)而導(dǎo)致氨基酸供給不平衡時(shí)，甚至?xí)黾铀劳雎蔥11]。

表6 重復(fù)給藥評(píng)價(jià)的的參考值及評(píng)價(jià)結(jié)果

表7 腸外營(yíng)養(yǎng)藥物穩(wěn)定性評(píng)價(jià)參考值及結(jié)果

5.6 給藥途徑的選擇高滲溶液從周?chē)o脈輸注或滴注速度過(guò)快時(shí)，有可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎和注射部位疼痛[4]。維生素B1注射液建議肌內(nèi)注射。我國(guó)在《國(guó)家基本藥物(西藥)》，以及權(quán)威的藥物書(shū)籍和教材都只推薦維生素B1注射液肌肉注射，禁止靜脈注射[6]，因其靜脈注射時(shí)，極可能發(fā)生過(guò)敏性休克，甚至死亡。

5.7 穩(wěn)定性影響因素脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)為含脂肪乳注射液的商品化“三腔袋”，為保證脂肪乳的穩(wěn)定性，允許加入溶液內(nèi)的電解質(zhì)溶液不能超過(guò)最高限量。因陽(yáng)離子電解質(zhì)可中和脂肪乳滴表面的負(fù)電荷，可改變脂肪乳的電位，導(dǎo)致乳滴聚集而破壞其穩(wěn)定性。通?？刂颇c外營(yíng)養(yǎng)液中1價(jià)陽(yáng)離子＜150mmol/L，2價(jià)陽(yáng)離子小于10mmol/L。當(dāng)加入脂肪乳注射液中的陽(yáng)離子濃度達(dá)到一定高的濃度，可能產(chǎn)生“破乳”。積聚變大的脂肪乳滴輸入人體后可能沉積于肺毛細(xì)血管，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸衰竭，還可能引起血管栓塞，危及生命[5]。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、長(zhǎng)鏈脂肪乳注射，脂溶性維生素注射均為脂肪乳劑，穩(wěn)定性較差，為保證穩(wěn)定性，說(shuō)明書(shū)對(duì)其使用均有明確的警示。將未經(jīng)稀釋的濃電解質(zhì)溶液直接與脂肪乳接觸，可能產(chǎn)生“破乳”現(xiàn)象，輸注后可能發(fā)生嚴(yán)重后果。此外，如處方?jīng)]有脂肪乳，為保證穩(wěn)定性不應(yīng)加入脂溶性維生素注射液。