屈騰佼，孫明軍，高張晉，趙青云，何作順

（大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南大理 671000）

鉛是高毒性的重金屬污染物之一，因其重要的工業(yè)價(jià)值而被廣泛應(yīng)用于各行各業(yè)中，使得人類通過(guò)不同方式和途徑攝入鉛及其化合物，導(dǎo)致人體多個(gè)器官系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的病變和損傷〔1-2〕。鉛在人體具有吸收率高、易蓄積、半衰期長(zhǎng)、降解緩慢、危害較大等特點(diǎn)〔3〕，是我國(guó)重點(diǎn)關(guān)注和監(jiān)測(cè)的有害金屬之一。相較成年人發(fā)育成熟的器官系統(tǒng)，兒童尚未健全的各器官系統(tǒng)正處于發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期，其中，神經(jīng)系統(tǒng)作為主要靶器官對(duì)鉛毒性尤為敏感〔4〕，近年大量研究顯示，隨鉛暴露劑量的增多，兒童行為和智力發(fā)育異常越加明顯〔5-6〕。測(cè)量?jī)和巧痰姆种蹈叩驮谝欢ǔ潭壬峡勺鳛閮和窠?jīng)功能受鉛毒性影響的觀察指標(biāo)，其指標(biāo)包括總智商（FIQ）、語(yǔ)言智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。近年研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，各研究學(xué)者在對(duì)鉛和兒童智力研究分析時(shí)，因其存在各類難以避免的因素影響，最終導(dǎo)致各統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論之間時(shí)有不一致性發(fā)生。基于此種差異，本文通過(guò)收集整理2006至2018年國(guó)內(nèi)外關(guān)于鉛和兒童智力研究的數(shù)據(jù)資料，使用Meta分析方法對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析和評(píng)價(jià)，明確鉛對(duì)兒童智力的具體影響，從而為鉛中毒的防治提供科學(xué)依據(jù)和參考。

1 資料來(lái)源與方法

1.1文獻(xiàn)檢索利用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)如中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普（VIP）、Medline和PubMed等。中文檢索式為：篇名（鉛或血鉛或鉛暴露）并且（兒童或?qū)W齡兒童）并且（智力或智商或智力發(fā)育或神經(jīng)行為或神經(jīng)系統(tǒng)）；英文檢索式為：Title（lead OR Pb OR blood lead OR lead exposure）AND（children OR child OR school children）AND（IQ OR intelligence ORneurobehavior OR nervous system），檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2018年12月。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)內(nèi)外2006至2018年鉛暴露對(duì)兒童智力影響的文獻(xiàn)；②年齡在0～18歲且只含鉛暴露因素和智力關(guān)系的兒童；③文獻(xiàn)含所研究的相關(guān)數(shù)據(jù)完整（樣本量、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等）；④血鉛濃度小于100μg/L為分析對(duì)照組；⑤采用聯(lián)合型瑞文智力量表或韋克斯勒智力量表。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)要求；②樣本量過(guò)?。╪＜10）；③隊(duì)列研究文獻(xiàn)；④相關(guān)資料重復(fù)、質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)不全且無(wú)法轉(zhuǎn)換成（±s）；⑤不含先天性或其他因素導(dǎo)致智障兒童。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

1.3.1 數(shù)據(jù)整理 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行基本信息和數(shù)據(jù)信息資料整理：第一作者、發(fā)表年限、研究現(xiàn)場(chǎng)、研究組別、樣本量以及均數(shù)差（MD）包含的FIQ、VIQ和PIQ各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)檢索策略、納入排除標(biāo)準(zhǔn)和詳讀全文篩選符合要求的文獻(xiàn)，采用文獻(xiàn)評(píng)估量表（JBI）〔7〕標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。該JBI標(biāo)準(zhǔn)共包含10個(gè)項(xiàng)目且分3個(gè)等級(jí)：①在文獻(xiàn)中各項(xiàng)目有詳細(xì)闡述得2分；②只提及項(xiàng)目未進(jìn)行具體闡述得1分；③該項(xiàng)目無(wú)任何說(shuō)明得0分。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)分析方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3〔8〕軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)統(tǒng)計(jì)量I2＞50%時(shí)說(shuō)明各研究文獻(xiàn)之間存在的異質(zhì)性較大，應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型（Randomized Effects Model），反之I2＜50%時(shí)選用固定效應(yīng)模型（Fixed Effects Model），以合并MD和其95%置信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計(jì)量分析〔9〕。通過(guò)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算比較合并值，以及采用逐一剔除因素等方法進(jìn)行敏感性分析，以判斷研究結(jié)果的穩(wěn)定性。同時(shí)采用亞組分析方法找出各研究之間存在的異質(zhì)性因素，最后繪制漏斗圖，判斷是否存在發(fā)表偏倚〔10〕。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索與篩選根據(jù)檢索策略共搜到891篇文獻(xiàn)，二次檢索出1篇，中英文分別搜到739、153篇。通過(guò)瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，剔除重復(fù)、交叉發(fā)表文獻(xiàn)；通讀全文剔除數(shù)據(jù)不全或樣本少的文獻(xiàn)，最后共納入14篇文獻(xiàn)〔11-24〕，共含有3 865個(gè)研究對(duì)象。納入文獻(xiàn)檢索選擇流程圖和基本信息及JBI質(zhì)量評(píng)分表見(jiàn)圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索選擇流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及JBI質(zhì)量評(píng)分

續(xù)表1

2.2 鉛暴露對(duì)兒童FIQ、VIQ和PIQ的影響 鉛暴露對(duì)兒童FIQ影響分析，首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=125.07，P＜0.001，I2=90%，說(shuō)明各研究間存在高度異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兒童FIQ的合并MD［95%CI］統(tǒng)計(jì)分析，總效應(yīng)：Z=5.23（P＜0.001），MD［95%CI］=-6.50［-8.93，-4.06］，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），鉛暴露區(qū)兒童FIQ得分低于對(duì)照組。見(jiàn)圖2。鉛暴露對(duì)兒童VIQ影響分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=28.56，P＜0.000 2，I2=76%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兒童VIQ的合并MD［95%CI］統(tǒng)計(jì)分析，總效應(yīng)：Z=3.56（P＜0.001），MD［95%CI］=-5.18［-8.04，-2.33］，表明鉛暴露區(qū)兒童VIQ得分低于對(duì)照組。見(jiàn)圖3。鉛暴露對(duì)兒童PIQ影響分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=14.23，P=0.05，I2=51%，表明各研究間存在中度異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兒童FIQ的合并MD［95%CI］統(tǒng)計(jì)分析，總效應(yīng)：Z=4.96（P＜0.001），MD［95%CI］=-4.80［-6.70，-2.91］，表明鉛暴露區(qū)兒童PIQ得分低于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

圖2 鉛暴露對(duì)兒童FIQ影響的Meta分析森林圖

圖3 鉛暴露對(duì)兒童VIQ影響的Meta分析森林圖

圖4 鉛暴露對(duì)兒童PIQ影響的Meta分析森林圖

2.3敏感性分析同時(shí)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算MD合并效應(yīng)值，并通過(guò)比較其對(duì)應(yīng)結(jié)果的一致性來(lái)判斷合并效果的可靠性〔25〕。固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兒童FIQ、VIQ和PIQ指標(biāo)的合并MD［95%CI］進(jìn)行估計(jì)，結(jié)果顯示P＜0.001，說(shuō)明合并結(jié)果基本可靠。見(jiàn)表2。按照發(fā)表時(shí)間從2006至2015年對(duì)納入文獻(xiàn)FIQ指標(biāo)進(jìn)行逐一剔除，分析剔除單個(gè)研究后對(duì)合并效應(yīng)的影響，判斷研究結(jié)果的可靠性。結(jié)果顯示暴露組和對(duì)照組兒童FIQ指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明研究結(jié)果穩(wěn)定。見(jiàn)表3。此外，按照發(fā)表時(shí)間從2006到2013年和樣本量從小到大對(duì)PIQ指標(biāo)，以及樣本量從大到小對(duì)VIQ指標(biāo)進(jìn)行依次剔除，結(jié)果都顯示一致性，可認(rèn)為研究結(jié)果穩(wěn)定。

2.4分層分析按照研究現(xiàn)場(chǎng)對(duì)兒童FIQ指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，去除作者高博文（農(nóng)村現(xiàn)場(chǎng)）和作者車文（數(shù)據(jù)質(zhì)量差）后，結(jié)果顯示FIQ各研究之間異質(zhì)性明顯降低。見(jiàn)圖5。此外對(duì)VIQ和PIQ指標(biāo)按研究現(xiàn)場(chǎng)分析后其異質(zhì)性也都下降，說(shuō)明現(xiàn)場(chǎng)研究是各指標(biāo)異質(zhì)性來(lái)源的因素。

表2 固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果比較

表3 兒童FIQ指標(biāo)敏感性分析

2.5發(fā)表偏倚漏斗圖顯示兒童PIQ指標(biāo)資料分布基本對(duì)稱，可認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表偏倚；兒童VIQ指標(biāo)資料分布對(duì)稱不明顯，說(shuō)明可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6。

3 討論

兒童大腦的發(fā)育過(guò)程較長(zhǎng)，此間尚未發(fā)育成熟的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)各種外界有害刺激最為敏感，其中尤以環(huán)境中各種重金屬污染物的危害最為嚴(yán)重。鉛是確認(rèn)的神經(jīng)系統(tǒng)重金屬毒物，國(guó)內(nèi)外有很多學(xué)者對(duì)鉛暴露影響兒童智力做了廣泛的研究，但因各自在研究分析時(shí)采用的方法、現(xiàn)場(chǎng)、區(qū)域、樣本量、血鉛測(cè)量?jī)x器以及智力量表等的差異，最終導(dǎo)致研究結(jié)果之間存在鉛暴露對(duì)兒童智力有影響和無(wú)影響兩種結(jié)論，本文通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)上常用的Meta分析方法對(duì)各研究學(xué)者的研究結(jié)果定量合并后進(jìn)行綜合系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)，以提高最終研究結(jié)果的置信度。

圖5 兒童FIQ指標(biāo)敏感性分析

圖6 兒童PIQ指標(biāo)漏斗圖（A）和兒童VIQ指標(biāo)漏斗圖（B）

本文首先對(duì)所有納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明質(zhì)量平均得分為16.5分，然后對(duì)兒童FIQ、VIQ和PIQ各指標(biāo)異質(zhì)性檢驗(yàn)，除了PIQ指標(biāo)存在中度異質(zhì)性（I2=51%），其他2個(gè)指標(biāo)都表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)分析研究。使用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型方法計(jì)算并比較3個(gè)指標(biāo)結(jié)果以及逐一剔除可能影響因素方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示FIQ、VIQ和PIQ各指標(biāo)的合并均數(shù)差效果基本可靠，可認(rèn)為各研究結(jié)果穩(wěn)定。通過(guò)對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)（學(xué)校、社區(qū)和醫(yī)院）可能影響因素進(jìn)行分層分析，異質(zhì)性下降不夠明顯，剔除高博文等和車文等的文獻(xiàn)后，結(jié)果顯示各因素之間異質(zhì)性明顯降低，其研究現(xiàn)場(chǎng)（學(xué)校、社區(qū)和醫(yī)院）的3個(gè)分層因素對(duì)應(yīng)I2分別為0%、0%、48%?；诖?，我們對(duì)這兩篇文獻(xiàn)進(jìn)行了分析：高博文等〔17〕對(duì)農(nóng)村現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行研究表明，農(nóng)村兒童智力低于城市兒童智力，這與楊文凱等〔26〕研究結(jié)果一致，可認(rèn)為是由于受社會(huì)經(jīng)濟(jì)、家庭教育以及環(huán)境情況等因素的影響；車文等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)鉛中毒組（＞100μg/L）兒童智力得分竟然比未受到鉛暴露的正常組兒童智力高，由于受客觀條件限制我們無(wú)法聯(lián)系到作者本人并對(duì)文獻(xiàn)相關(guān)信息進(jìn)一步確證，所以分析可能原因是其測(cè)量有誤或其他偏移所致。最后通過(guò)漏斗圖檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)資料不都呈現(xiàn)完全對(duì)稱分布，說(shuō)明可能存在發(fā)表偏倚，但也不排除存在其他原因?qū)?shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，例如：納入的試驗(yàn)樣本量較少導(dǎo)致檢驗(yàn)效力不足，試驗(yàn)總體質(zhì)量不夠理想以及試驗(yàn)暴露的變異性較大。對(duì)于兒童FIQ指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，推斷可能因種族、地區(qū)、年齡等不同引起混雜因素的影響。綜合分析可以得出，高劑量鉛暴露對(duì)兒童智力發(fā)育確實(shí)有明顯的不良影響，所以無(wú)論是國(guó)家相關(guān)機(jī)構(gòu)單位還是全體社會(huì)公民都應(yīng)該從各方面加強(qiáng)防范鉛污染對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響，并要采取合理有效的措施最大限度減少鉛對(duì)兒童的健康損害。