邢秀玲， 趙海鷹， 田菲， 王巍， 李麗君，孫映雪， 劉偉然， 王海燕， 杜美容

（1.唐山市婦幼保健院，河北唐山 063000；2.中國(guó)人民解放軍第九八二醫(yī)院，河北唐山 063004；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，天津 300192）

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害我國(guó)居民健康的主要原因。據(jù)報(bào)道[1]顯示，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平。雖然化療作為惡性腫瘤的常用臨床治療手段之一，不僅可以提高患者生存率，還能降低術(shù)后復(fù)發(fā)及腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但是化療缺乏靶向性，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺死大量正常細(xì)胞，引起骨髓抑制等不良反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少等，引起患者免疫力低下，后果較為嚴(yán)重。而中醫(yī)藥在改善化療后白細(xì)胞減少方面優(yōu)勢(shì)明顯[2-3]。本研究主要觀察在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用扶正復(fù)方顆粒對(duì)化療所致白細(xì)胞減少癥患者的治療作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2016年3月～2019年3月期間在天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍第二五五醫(yī)院進(jìn)行術(shù)后化療的惡性腫瘤患者，共100 例。年齡31～72 歲，平均年齡（57.35 ± 7.45）歲。所有患者均經(jīng)影像學(xué)及組織活檢病理學(xué)確診且接受手術(shù)治療，術(shù)后需進(jìn)行化學(xué)藥物治療。按腫瘤類型采用分層隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各50 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求并通過(guò)天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)影像學(xué)及組織活檢病理檢查確診為肺癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、腸癌等惡性腫瘤且接受手術(shù)治療；②為初診初治病例并具有術(shù)后化療指征，能夠完成1個(gè)周期（21 d）含紫杉類藥物的聯(lián)合化療方案治療；③預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；④化療前血常規(guī)[包括白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、血小板（PLT）、血紅蛋白（HGB）]正常；⑤無(wú)心、腦、肝、肺、腎等其他嚴(yán)重疾病病史；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②精神病患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的患者；⑤預(yù)計(jì)生存期＜6個(gè)月的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定用藥，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）治療。用法：rhG-CSF（江蘇克勝藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32023777；規(guī)格：50 mg/支），皮下注射，每次300 μg，每天1次。

1.4.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予扶正復(fù)方顆粒治療。用法：扶正復(fù)方顆粒（為本院制劑，由黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、冬蟲(chóng)夏草、黃芪、龜板、鱉甲等中藥組成），口服，每次10 g，每天3 次。

1.4.3 療程 2 組患者均給予連續(xù)治療2 個(gè)周期，每個(gè)周期為21 d。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定

1. 5. 1 WBC 及中性粒細(xì)胞（NEUT）檢測(cè) 觀察2 組患者每個(gè)周期化療前及化療后7 d、14 d、21 d外周血WBC 及NEUT 的變化情況，其中化療前及化療后7 d、14 d、21 d的數(shù)值均取2個(gè)周期的平均值。

1.5.2 中醫(yī)證候評(píng)分 觀察2 組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分的變化情況。依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]對(duì)頭暈?zāi)垦！⒚嫔偃A、神疲乏力及納呆食少等9項(xiàng)主癥和頭暈?zāi)垦?、惡心、嘔吐、潮熱等11項(xiàng)次癥進(jìn)行評(píng)分，各項(xiàng)證候分為無(wú)、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)，主癥分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3 分，各項(xiàng)積分之和為該患者的中醫(yī)證候評(píng)分，分值越低提示癥狀越輕微。

1.5.3 療效判定 觀察2 組患者治療2 個(gè)周期后的臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：連續(xù)2 次WBC 上升至4.0×109/L 以上，持續(xù)2 周以上，其臨床癥狀明顯減輕或基本消失；有效：WBC 上升至3.0 × 109/L 以上或較治療前升高0.5 × 109/L 以上，且NEUT ＞1.5×109/L，維持2 周以上；無(wú)效：經(jīng)充分治療后，WBC 無(wú)明顯改變，臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 以《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》[6]中的Karnofsky評(píng)分（簡(jiǎn)稱KPS評(píng)分）為生活質(zhì)量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。觀察2組患者治療前后KPS評(píng)分的變化情況。

1.5.5 后續(xù)化療接受率 對(duì)每例患者是否能夠進(jìn)行后續(xù)化療進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較2組患者的后續(xù)化療接受率情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的基線資料比較對(duì)照組50 例患者中，男28例，女22例；年齡為33～72歲，平均年齡為（55.3 ± 6.8）歲。治療組50 例患者中，男26 例，女24 例；年齡為31～70 歲，平均年齡為（59.2±7.2）歲。2組患者的性別、年齡和腫瘤類型等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療2 個(gè)周期后，治療組的總有效率為94.0%，對(duì)照組為76.0%，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

2. 3 2 組患者化療前后外周血WBC 和NEUT 比較表2 結(jié)果顯示：化療前，2 組患者的WBC、NEUT 平均值均屬正常范圍，組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；熀? d，2 組患者的WBC 和NEUT 均較化療前明顯下降（P＜0.05），但治療組的下降幅度均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熀?4 d，2 組患者的WBC和NEUT 均呈升高趨勢(shì)，與化療后7 d 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組的升高幅度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熀?1 d，2組患者的WBC和NEUT均較化療后14 d 明顯升高（P＜0.05），且治療組的升高作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中治療組的WBC 和NEUT 均基本恢復(fù)至化療前水平（P＞0.05），而對(duì)照組的WBC和NEUT 仍低于化療前水平（P＜0.05）。

表2 2組患者化療前后外周血WBC和NEUT 比較Table 2 Comparison of the peripheral WBC and NEUT levels in the two groups before and after chemotherapy [±s，n/（×109·L-1）]

表2 2組患者化療前后外周血WBC和NEUT 比較Table 2 Comparison of the peripheral WBC and NEUT levels in the two groups before and after chemotherapy [±s，n/（×109·L-1）]

①P＜0.05，與化療前比較；②P＜0.05，與化療后7 d比較；③P＜0.05，與化療后14 d 比較；④P＜0.05，與對(duì)照組同期比較

組別對(duì)照組治療組N/例50 50 50 50 50 50 50 50時(shí)間化療前化療后7 d化療后14 d化療后21 d化療前化療后7 d化療后14 d化療后21 d WBC 5.18±0.79 3.65±0.97①4.06±1.03①②4.98±0.98①③5.06±0.95 3.95±0.83①④4.22±0.91①②④5.08±0.89③④NEUT 3.78±0.78 2.89±0.82①①3.21±0.69①②3.64±0.75①③3.57±0.76 2.98±0.84①④3.32±0.88①②④3.83±0.79③④

2.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組的下降作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的KPS 評(píng)分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組的升高作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組tP N/例50 50中醫(yī)證候評(píng)分治療前42.5±7.6 41.7±8.1 0.404 0.688治療后15.4±3.2①19.1±3.6①②4.919 0.000 t 20.043 0.000 P 0.000 0.000

表4 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較Table 4 Comparison of the KPS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表4 2組患者治療前后KPS評(píng)分比較Table 4 Comparison of the KPS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組tP N/例50 50 KPS評(píng)分治療前70.5±11.3 71.7±11.6 0.462 0.673治療后80.4±10.4①87.2±9.6①②3.019 0.002 t 6.963 3.742 P 0.000 0.001

2. 6 2 組患者后續(xù)化療接受率比較表5 結(jié)果顯示：治療組有1例患者不接受后續(xù)化療，后續(xù)化療接受率為98.0%；對(duì)照組有2例患者不接受后續(xù)化療，后續(xù)化療接受率為96.0%；組間比較（χ2檢驗(yàn)），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組患者后續(xù)化療接受率比較Table 5 Comparison of the acceptance rate of subsequent chemotherapy in the two groups [n/例（p/%）]

3 討論

化療是臨床治療惡性腫瘤主要方法之一，旨在延長(zhǎng)生存時(shí)間并提高惡性腫瘤控制效果，但化療藥物缺乏特異性，常常引起骨髓抑制并對(duì)造血系統(tǒng)造成破壞，致使外周血白細(xì)胞降低[7]。白細(xì)胞是有免疫作用的血細(xì)胞，能吞噬和消滅入侵的病原體，是細(xì)胞防御的關(guān)鍵組成部分。惡性腫瘤化療后致白細(xì)胞減少癥患者以WBC 快速下降為主要臨床表現(xiàn)，可導(dǎo)致繼發(fā)感染如敗血癥、中樞神經(jīng)感染等危重癥[8]，進(jìn)而影響化療進(jìn)度，甚者終止化療，使治療失敗，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和臨床療效。因此，如何防治化療過(guò)程中的白細(xì)胞減少，是保證惡性腫瘤治療效果的關(guān)鍵。目前，西醫(yī)臨床采用rhG -CSF、維生素B4、B6、利血生、氨肽素、鯊肝醇、肌苷等藥物進(jìn)行治療[9]，療效確切，但存在發(fā)熱、骨痛、肌肉酸痛等不良反應(yīng)。根據(jù)惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥患者臨床多表現(xiàn)為頭暈、肢體酸軟、疲乏無(wú)力、精神萎靡、食欲減退等，中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“虛勞”范疇，認(rèn)為臟腑機(jī)能衰憊，陰陽(yáng)氣血虧虛為腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)[10]；而化療藥物屬于外邪，進(jìn)入人體后造成正氣損傷，累及脾腎，久之致氣血生化乏源而發(fā)為本病[11]。因此，中醫(yī)治療惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥當(dāng)以健脾益氣、滋腎養(yǎng)血為主。

近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥的治療越來(lái)越成熟[12-15]。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā)，以理法方藥和辨證論治為原則，通過(guò)扶正與祛邪相結(jié)合，根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)性化治療，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢(shì)，不僅能夠提升患者的外周血白細(xì)胞，還能降低化療藥物的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，達(dá)到延長(zhǎng)患者生命的目的。本研究應(yīng)用的扶正復(fù)方顆粒由黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、冬蟲(chóng)夏草、黃芪、龜板、鱉甲等組成，其中黃芪善扶正益氣，冬蟲(chóng)夏草有補(bǔ)腎益精之效，合黃芪有補(bǔ)氣生血之義，為君藥；現(xiàn)代研究[16]認(rèn)為，黃芪乃補(bǔ)藥之上品，能夠通過(guò)補(bǔ)益臟腑虛損而防止腫瘤患者化療后并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)黃芪多糖與化療藥物同用，能夠提高相關(guān)蛋白的表達(dá)及小鼠的免疫功能，且對(duì)小鼠的腫瘤細(xì)胞具有抑制作用[17-18]。黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣，為臣藥；李義波等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明，黨參多糖能夠通過(guò)影響小鼠造血干細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)，延緩造血干細(xì)胞的衰老；王燦紅等[20]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，羧甲基茯苓多糖具有減輕環(huán)磷酰胺等化療藥物的毒副作用，改善腫瘤的微環(huán)境，調(diào)節(jié)小鼠免疫功能等藥理作用。龜板、鱉甲善養(yǎng)肝腎之陰，配伍應(yīng)用有益氣養(yǎng)陰之功，為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方合用，重在健脾益氣、滋陰益腎。臨床應(yīng)用顯示其與化療藥有明顯的協(xié)同作用，在化療的同時(shí)加用扶正復(fù)方顆粒的療效優(yōu)于單用化療藥。

本研究結(jié)果顯示：在療效方面，治療組的總有效率為94.0%，對(duì)照組為76.0%，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在外周血WBC 和NEUT 方面，化療后7 d，2組患者的WBC和NEUT均較化療前明顯下降（P＜0.05），但治療組的下降幅度均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。化療后14 d和21 d后，2組患者的WBC 和NEUT 均較前1個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)明顯升高（P＜0.05），且治療組的升高作用明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），并均基本恢復(fù)至化療前水平（P＞0.05），而對(duì)照組的WBC 和NEUT 仍低于化療前水平（P＜0.05）。在中醫(yī)證候評(píng)分及生活質(zhì)量方面，治療后，2組患者的中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.01），KPS 評(píng)分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對(duì)中醫(yī)證候評(píng)分的下降作用和對(duì)KPS 評(píng)分的升高作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。在后續(xù)化療方面，治療組有1 例患者不接受后續(xù)化療，后續(xù)化療接受率為98.0%；對(duì)照組有2例患者不接受后續(xù)化療，對(duì)照組后續(xù)化療接受率為96.0%，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此表明，扶正復(fù)方顆粒治療惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥有良好效果，能保護(hù)患者骨髓造血功能，升高外周血白細(xì)胞水平，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，并對(duì)后續(xù)化療有一定輔助作用。