雷駿軒， 戴琳， 黃帆， 黃艷玲， 夏靜嫻， 李敏， 范志勇， 郭汝松， 徐聯(lián)洋

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種累及骶髂關(guān)節(jié)和中軸骨的風(fēng)濕性炎癥性自身免疫疾病[1]。臨床特征主要體現(xiàn)在關(guān)節(jié)骨化引起的關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脊柱畸形。該病多發(fā)于中青年男性，發(fā)病后惡化快，對(duì)患者生活能力產(chǎn)生較大影響。流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病全球發(fā)病率為0.1%～1.4%，我國(guó)總體患病率為0.3%[2]。在性別分布上，盡管有學(xué)者提出男女患病率無(wú)差異，但在我國(guó)調(diào)查結(jié)果不盡相同，一般以男女比例約3∶1為準(zhǔn)，發(fā)病高峰年齡在15～35歲之間，平均25歲[3]。

強(qiáng)直性脊柱炎的病因與機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌失調(diào)及自身免疫功能相關(guān)。已有研究[4-5]證實(shí)人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）陽(yáng)性的強(qiáng)直性脊柱炎患者發(fā)病率較高，且癥狀較HLA-B27 陰性者嚴(yán)重，并伴有明顯家族聚集性。現(xiàn)階段對(duì)該病暫無(wú)根治方法，治療上大多以控制患者癥狀、改善疾病預(yù)后為主。西醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥以非甾體類抗炎藥（NASIDs）、緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和生物制劑為主。NASIDs 為首選藥物，但不能阻止病情進(jìn)展且不良反應(yīng)多[6]，糖皮質(zhì)激素主要應(yīng)用于局部但不作常規(guī)使用，生物制劑腫瘤壞死因子α（TNF-α）因停藥后副作用大、價(jià)格昂貴等因素尚未成為常規(guī)用藥。DMARDs 類藥物主要包括柳氮磺吡啶（SSZ）、甲氨喋呤（MTX）和沙利度胺等，可在一定程度上改善病情，阻止或減緩病變組織器官被破壞。其中SSZ臨床應(yīng)用廣泛，其改善關(guān)節(jié)癥狀療效較顯著，可降低血清免疫球蛋白A（IgA）水平[7]，但起效較慢、抗炎作用欠佳，與其他藥物配合使用效果更佳。

強(qiáng)直性脊柱炎在中醫(yī)屬“痹癥”范疇，其基本病機(jī)為肝腎不足，督脈虧空。中醫(yī)治療方法不同醫(yī)家各有差異，但均以補(bǔ)腎活血祛邪為主，臨床多用補(bǔ)腎強(qiáng)督法。大量的臨床試驗(yàn)證明補(bǔ)腎強(qiáng)督方治療強(qiáng)直性脊柱炎效果顯著，能明顯改善患者癥狀，且具有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[8-10]。其療效機(jī)制可能與直接影響強(qiáng)直性脊柱炎患者的骨代謝有關(guān)，如有研究結(jié)果[11]表明，補(bǔ)腎強(qiáng)督方可能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞縫隙連接蛋白43（Cx43）半通道以抗強(qiáng)直性脊柱炎骨化、延緩骨質(zhì)病變等。本研究采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效及安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供循證參考。

1 資料與方法

1. 1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型為補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅限中、英文，無(wú)論是否采用盲法。（2）納入文獻(xiàn)中的研究對(duì)象均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984 年修訂的強(qiáng)直性脊柱炎的“紐約標(biāo)準(zhǔn)[12]”。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組給予柳氮磺砒啶治療；試驗(yàn)組采用補(bǔ)腎強(qiáng)督方（熟地黃、淫羊藿、狗脊、附子、鹿角膠、杜仲、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、羌活、獨(dú)活、桂枝、川續(xù)斷、赤芍、白芍、知母、防風(fēng)、牛膝、穿山甲）聯(lián)合柳氮磺砒啶治療。兩組間的其他基礎(chǔ)干預(yù)措施一致。（4）結(jié)局指標(biāo)包括Bath 強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、Bath 強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、血沉（ESR）水平、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、脊柱痛、不良事件。

1. 2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）數(shù)據(jù)記錄不完整而無(wú)法追溯的文獻(xiàn)，以及各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非臨床研究類文獻(xiàn)，如綜述、理論探討、實(shí)驗(yàn)研究等；（3）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，如個(gè)案報(bào)道、病例系列觀察等；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)不符或無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（5）以非強(qiáng)直性脊柱炎病變?yōu)橹饕獙?duì)象的臨床研究文獻(xiàn)。

1. 3 檢索策略檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、PubMed、CENTRAL、EMbase、Cochrane Library 等國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間從各庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2019 年6 月。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，多次預(yù)檢索后確定檢索策略。同時(shí)輔以灰色文獻(xiàn)檢索，即與本領(lǐng)域?qū)＜壹巴ㄓ嵶髡呷〉寐?lián)系以獲取上述檢索缺乏的重要信息，采用手工檢索方式檢索相關(guān)核心期刊和相關(guān)書(shū)籍；追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞采用ankylosing spondylitis、Bushen Qiangdu Recipe、Sulfasalazine 等；中文檢索詞為：強(qiáng)直性脊柱炎、補(bǔ)腎強(qiáng)督方、柳氮磺砒啶等。以PubMed 為例，其檢索策略為： #1 Bushen Qiangdu Recipe， #2 Sulfasalazine， #3 Azulfidine， #4 Salazopyrin， #5 Salazosulfapyridine；#6：#2 OR #3 OR #4 OR #5；#7： #1 AND #6； #8 ankylosing spondylitis， #9 random；#10：#1 AND #6 AND #8 AND #9，即為檢索結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)資料的管理與提取文獻(xiàn)檢索完成后，將所有檢出文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行批量管理。首先剔除重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再由兩位評(píng)價(jià)員各自獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，判斷是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，然后由兩位評(píng)價(jià)員交叉核對(duì)納入結(jié)果。若遇分歧則通過(guò)內(nèi)部討論解決或由第3位評(píng)價(jià)員重新進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步查找并閱讀全文，最后追查確定文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。資料提取的主要內(nèi)容包括納入研究的基本信息（第一作者、發(fā)表時(shí)間）、干預(yù)措施（藥物、劑量、頻次等）、結(jié)局指標(biāo)（BASFI、BASDAI和不良反應(yīng)等情況）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法是否正確；是否分配隱藏；是否對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來(lái)源[13]。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法采用Revman 5.3 軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。首先對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P ≥0.10且I2≤50%，則各研究間異質(zhì)性較小，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。若P＜0.10 且I2＞50%，則說(shuō)明各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)盡可能找出異質(zhì)性來(lái)源，若不存在臨床及方法學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。數(shù)值變量選擇均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為合并統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若各研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則對(duì)其進(jìn)行亞組分析。必要時(shí)，進(jìn)行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略初步得到文獻(xiàn)60篇，通過(guò)其他資源補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)0篇。查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余47 篇，閱讀題目和摘要初步篩選后剩余16 篇，全面閱讀文獻(xiàn)后再次篩選剩余4 篇。必要時(shí)打電話或發(fā)郵件咨詢作者，最終納入合格RCT文獻(xiàn)共4篇[14-17]，合格病例共1 165例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook 5.3 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面，納入的4篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，有2 項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法如何產(chǎn)生，該方法為“隨機(jī)數(shù)字表法”。納入研究均未提及盲法及分配隱藏，有1項(xiàng)研究報(bào)告退出數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告研究結(jié)果的情況。

2.3 結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

2.3.1 BASFI 共納入4 篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性較?。≒=0.31，I2=17%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善BASFI的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.23，95%CI[-0.38，-0.08]，P=0.002），見(jiàn)圖2。

2.3.2 BASDAI 共納入4 篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=92%），故行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善BASDAI的作用與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD =-0.44，95%CI[-1.3，0.41]，P=0.08），見(jiàn)圖3、圖4。

2.3.3 ESR 共納入4篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=99%），故進(jìn)行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質(zhì)性較高（P =0.08，I2=67%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善ESR 的作用與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-7.21，95%CI[-18.04，3.62]，P＜0.000 01），結(jié)果見(jiàn)圖5、圖6。

2.3.4 CRP 共納入4篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=100%），故進(jìn)行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質(zhì)性較高（P＜0.000 01，I2=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善CRP 的作用與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD =-13.93，95%CI[-32.18，4.32]，P＜0.000 01），結(jié)果見(jiàn)圖7、圖8。

2.3.5 脊柱痛 共納入3篇文獻(xiàn)[15-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性較?。≒ = 0.33，I2= 10%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善脊柱痛的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.33，95%CI[-0.64，-0.03]，P=0.03），結(jié)果見(jiàn)圖9。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

①：BASFI；②：BASDAI；③：ESR；④：CRP；⑤：脊柱痛

作者趙浩2017[14]朱俊嶺2018[15]王昊2011[16]王昊2013[17]樣本量（n/例）試驗(yàn)組30 30 72 90對(duì)照組30 30 286 600平均年齡（t/歲）試驗(yàn)組35.6±4.1 31.57±9.25 31.56±10.29 33.29±15.76對(duì)照組34.9±3.2 33.42±10.63 32.41±11.53 34.72±16.83干預(yù)措施試驗(yàn)組補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶對(duì)照組柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶療程（t）未報(bào)道3個(gè)月6個(gè)月2個(gè)月結(jié)局指標(biāo)①②③④①②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤

圖2 兩組改善BASFI的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of Meta-analysis results of BASFI improvement in the two groups

圖3 兩組改善BASDAI的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis results of BASDAI improvement in the two groups

圖4 兩組改善BASDAI的亞組分析森林圖Figure 4 Forest plot of subgroup analysis results of BASDAI improvement in the two groups

圖5 兩組改善ESR的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis results of ESR improvement in the two groups

圖6 兩組改善ESR的亞組分析森林圖Figure 6 Forest plot of subgroup analysis results of ESR improvement in the two groups

圖7 兩組改善CRP的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of Meta-analysis results of CRP improvement in the two groups

圖8 兩組改善CRP的亞組分析森林圖Figure 8 Forest plot of subgroup analysis results of CRP improvement in the two groups

圖9 兩組改善脊柱痛的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of Meta-analysis results of rachialgia improvement in the two groups

2.3.6 敏感性分析 采用去除單項(xiàng)研究法，進(jìn)行新的Meta 分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在BASDAI 的Meta 分析中，去除朱俊嶺等[15]的研究后，I2從91%下降至79%，考慮此研究為異質(zhì)性來(lái)源，比對(duì)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)此研究樣本量最小，考慮為樣本量不足造成。在ESR的Meta分析中，去除趙浩等[14]的研究后，I2從97%下降至78%，考慮此研究為異質(zhì)性來(lái)源，比對(duì)文獻(xiàn)對(duì)照組治療前后指標(biāo)變化差異，發(fā)現(xiàn)此研究對(duì)照組治療后指標(biāo)變化不大，考慮為ESR 數(shù)據(jù)測(cè)量差異造成；逐一去除可能有異質(zhì)性來(lái)源因素的研究后，結(jié)論與異質(zhì)性變化不大，說(shuō)明Meta 分析結(jié)果穩(wěn)健，可信度較大。

2.3.7 不良事件 共有4 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況[14-17]，且試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)均為胃腸道反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)稱強(qiáng)直性脊柱炎為“大僂”，根據(jù)全國(guó)名老中醫(yī)、首都國(guó)醫(yī)名師閻小萍教授提出的相關(guān)病因病機(jī)觀點(diǎn)，大僂因腎督的陽(yáng)氣不足，風(fēng)寒濕熱邪氣侵入腎督所致，并建立大僂的分型辨證理論體系，概括為2 期6 型[18]。本研究選用閻小萍首創(chuàng)的補(bǔ)腎強(qiáng)督基礎(chǔ)方，方中熟地黃、淫羊藿和狗脊共為君藥，既可滋腎陰溫腎陽(yáng)，升腎陽(yáng)氣以暖脾土，又可除冷風(fēng)勞氣，并強(qiáng)督脈，利俯仰；鹿角溫補(bǔ)肝腎主入督脈，炒杜仲直達(dá)下部氣血以健骨強(qiáng)筋，骨碎補(bǔ)堅(jiān)骨壯骨，以上3藥共為臣藥；桂枝溫通經(jīng)脈，川斷、桑寄生可補(bǔ)肝強(qiáng)筋骨，配上知母的潤(rùn)腎滋陰以防桂枝等藥的過(guò)于燥熱，上述諸藥共為佐藥；炙穿山甲通經(jīng)活絡(luò)，可“引藥直達(dá)病所”，為使藥。各藥共同發(fā)揮作用，達(dá)到祛寒除濕、散風(fēng)活血、強(qiáng)筋壯骨、補(bǔ)腎強(qiáng)督的目的[18]。

柳氮磺胺吡啶（SSZ）是一種慢作用的抗風(fēng)濕藥物，可緩解關(guān)節(jié)被破壞的進(jìn)程，對(duì)外周關(guān)節(jié)病變的改善效果好，同時(shí)可預(yù)防前葡萄膜炎并減輕病變，安全性較高。SSZ可通過(guò)在腸道內(nèi)分解為5-氨基水楊酸起到抗炎和免疫抑制作用[19]，并能顯著抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，降低其過(guò)氧化酶活性，通過(guò)促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡和阻礙腫瘤壞死因子α 的合成和釋放，抑制免疫炎性反應(yīng)，緩解病情[20]。

本Meta 分析結(jié)果表明：補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶與單純使用柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎比較，在BASFI 與脊柱痛結(jié)果上顯示改善較佳，而在改善BASDAI、ESR 與CRP 方面，可能有一定優(yōu)勢(shì)（尤其是對(duì)ESR 和CRP），但由于經(jīng)敏感性分析后仍具有較顯著的異質(zhì)性，不足以證明其改善是否可供參考，仍需更高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)提供證據(jù)。而無(wú)論試驗(yàn)組還是對(duì)照組，不良反應(yīng)均主要為胃腸道反應(yīng)。

本次研究納入的文獻(xiàn)較少（4 篇文獻(xiàn)，合計(jì)1 165 例），文獻(xiàn)質(zhì)量不高（納入研究的試驗(yàn)未詳細(xì)說(shuō)明分配方法和盲法），且未提及長(zhǎng)期隨訪（強(qiáng)直性脊柱炎病程長(zhǎng)久，需長(zhǎng)期隨訪），故其分析結(jié)果需慎重對(duì)待。今后對(duì)此類研究需進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)方法，詳細(xì)描述隨機(jī)化的具體方案和隨機(jī)方案的分配隱藏，認(rèn)真記錄研究期間病例的退出和失訪情況并采用意向資料分析（ITT分析）報(bào)告，納入長(zhǎng)期隨訪并報(bào)告結(jié)果，以期為補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。