黃亞南， 王勇， 裴芳利， 鄭聰聰， 曾玉燕， 曾誠

（1.廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州 510130；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs），簡稱內(nèi)異癥，是一種女性常見的婦科疾病，指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位而引起的疾病。該病好發(fā)于育齡期婦女，主要臨床表現(xiàn)為盆腔包塊、漸進性的痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、性交不適和不孕等。其發(fā)病率在一般人群中占1%～7%，在不孕婦女中則高達33%，而在內(nèi)異癥患者中約30%～50%合并不孕[1]。近年來，腹腔鏡的廣泛應用，已成為內(nèi)異癥的首選診斷治療方案。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)面小，術(shù)后恢復快，術(shù)后平均自然受孕的時間優(yōu)于一般的經(jīng)腹手術(shù)[2]。因為常見于育齡期婦女，在保證生育功能存在的前提下，保守型手術(shù)往往導致不典型病灶殘留[3]。據(jù)報道，內(nèi)異癥保守型手術(shù)后復發(fā)率高達20%～50%[4]，因此，藥物治療仍發(fā)揮著重要的作用。在臨床應用中，中醫(yī)藥可發(fā)揮獨特的優(yōu)勢。已故的廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院著名中醫(yī)婦科專家羅元愷教授根據(jù)多年經(jīng)驗研創(chuàng)的羅氏內(nèi)異方，具有活血化瘀、散結(jié)軟堅作用，在臨床上用治內(nèi)異癥患者，往往能獲得良好的療效[5-7]。本研究進一步收集2015 年6 月至2017 年3 月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦兒中心住院且行相關(guān)手術(shù)治療，術(shù)中美國生殖醫(yī)學學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期為Ⅲ、Ⅳ期，術(shù)后病理確定為內(nèi)異癥的患者，通過回顧性分析并電話隨訪，從術(shù)后臨床癥狀積分改變及妊娠情況，評價藥物對患者術(shù)后復發(fā)和妊娠情況的影響，從而更好地指導臨床用藥?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2015年6月至2017年3 月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦兒中心住院，且根據(jù)具體病情行相關(guān)手術(shù)治療，術(shù)中ASRM分期為Ⅲ、Ⅳ期，術(shù)后經(jīng)病理檢查確診為內(nèi)異癥患者，共144 例。電話隨訪患者術(shù)后的治療情況，根據(jù)其術(shù)后用藥情況分為4 組，分別為中藥組33例、西藥組29 例、中西藥組43 例和對照組39 例，其中有生育要求的不孕患者分別有31 例、26 例、40例和30例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷及分期標準 診斷標準：參照《婦產(chǎn)科學》[1]中有關(guān)內(nèi)異癥和不孕癥的診斷標準。分期標準：參照ASRM 分期，其中Ⅰ期為1～5 分，Ⅱ期為6～15分，Ⅲ期為16～40分，Ⅳ期為＞40分。

1.2.2 納入標準 ①22歲≤年齡≤45歲，在腹腔鏡術(shù)后，患者經(jīng)術(shù)后病理檢查被確診為患有中重度內(nèi)異癥，伴或不伴有不孕病史。②有生育要求的患者術(shù)中行雙側(cè)輸卵管通液術(shù)，顯示雙側(cè)輸卵管通暢，或存在輸卵管不通，術(shù)中已行輸卵管通液術(shù)，術(shù)后雙側(cè)輸卵管通暢；無生育要求的患者對此項不做要求。③術(shù)后積極試孕，期待自然妊娠。

1. 2. 3 排除標準 ①年齡在22 歲以下或45 歲以上的患者；②男方精液異常的患者；③子宮異常，包括子宮腺肌病、直徑＞4 cm 的子宮肌瘤、子宮畸形等患者；④術(shù)后6個月內(nèi)接受過輔助生育技術(shù)治療的患者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ倦S訪期間所用藥物過敏的患者；⑥患有嚴重原發(fā)性疾病及全身性疾病的患者；⑦患有其他高糖類抗原125（CA125）值疾病的患者。

1.3 干預措施所有患者均給予術(shù)后常規(guī)處理，在此基礎(chǔ)上，中藥組給予羅氏內(nèi)異方治療。用法：羅氏內(nèi)異方（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，由益母草、牡蠣、土鱉蟲、桃仁、延胡索、烏藥、川芎、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂等14 味中藥組成），每次30 mL，每天3 次，療程為3 個月。西藥組給予促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療。用法：在術(shù)后恢復月經(jīng)的第1 ～3 天，給予GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海麗珠制藥有限公司提供，批準文號：國藥準字H20093852；規(guī)格：3.75 mg×100支）皮下注射，每次3.75 mg，每月1次，療程為3個月。中西藥組給予羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a治療，羅氏內(nèi)異方用法同中藥組，GnRH-a 用法同西藥組，療程為3個月。對照組僅給予術(shù)后常規(guī)處理，未使用羅氏內(nèi)異方和GnRH-a治療，療程為3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀積分及療效評價 參照2002版的《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定臨床觀察量表，觀察各組患者術(shù)前和術(shù)后3 個月（通過電話隨訪方式）的月經(jīng)情況，記錄每個月的臨床癥狀積分，取其平均值記為術(shù)后臨床癥狀積分（若患者術(shù)后3 個月內(nèi)妊娠，則記錄其最近1 次月經(jīng)情況）。根據(jù)術(shù)前和術(shù)后3個月臨床癥狀積分的變化情況計算療效指數(shù)，評價各組患者的臨床療效。療效指數(shù)＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：治療后，各臨床癥狀消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：治療后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：治療后，臨床癥狀減輕，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：治療后，臨床癥狀未見改善甚至加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 術(shù)后內(nèi)異癥復發(fā)情況 觀察各組患者術(shù)后6個月的內(nèi)異癥復發(fā)情況。內(nèi)異癥復發(fā)的判斷標準參考《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南（2015年版）》[9]。①術(shù)后癥狀緩解3個月后病變復發(fā)并加重；②術(shù)后盆腔陽性體征消失后，再次出現(xiàn)或加重至術(shù)前水平；③術(shù)后超聲檢查發(fā)現(xiàn)新的卵巢異位囊腫；④血清CA-125 下降后又復升高，且除外其他疾病。符合上述①、③、④項的標準之一且伴或不伴有②項標準者即可診斷為復發(fā)。

1.4.3 有生育要求的不孕患者術(shù)后妊娠情況 觀察各組有生育要求不孕患者術(shù)后2年內(nèi)的妊娠情況。

1.4.4 安全性評價 觀察各組患者治療后的不良反應發(fā)生情況。

1. 5 統(tǒng)計方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析處理。計量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標準差(±s) 表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（QL，Qu）]表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者的基線資料比較

2.1.1 各組患者的年齡、卵巢型內(nèi)異癥比例和術(shù)前臨床癥狀積分比較 表1～3 結(jié)果顯示：各組患者的年齡、卵巢型內(nèi)異癥比例和術(shù)前臨床癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.1.2 各組有生育要求患者不孕情況和不孕年限比較 表4結(jié)果顯示：各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2. 2 各組患者的臨床療效比較表5 結(jié)果顯示：治療3個月后，中藥組、西藥組、中西藥組和對照組的總有效率分別為60.61%、55.17%、53.49%和48.72%，組間比較（卡方檢驗），差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.037，P＞0.05）。

2.3 各組患者術(shù)后6 個月的復發(fā)率比較表6 結(jié)果顯示：各組術(shù)后復發(fā)率比較（卡方檢驗），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.284，P＜0.05）。組間兩兩比較（采用Bonferroni方法調(diào)整α水平，α’=0.003 8），中西藥組的復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 19.892，P＜0.003 8）；而中藥組和西藥組的復發(fā)率均有低于對照組趨勢，但組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.003 8）。

表1 各組患者的年齡比較Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)

表1 各組患者的年齡比較Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)

組別中藥組西藥組中西藥組對照組N/例33 29 43 39年齡（n/歲）28.9±4.25 30.9±4.51 30.2±5.45 30.9±6.20

表2 各組患者的卵巢型內(nèi)異癥比例比較Table 2 Comparison of the percentage of ovarian endometriosis in the 4 groups [n/例（p/%）]

表3 各組患者的術(shù)前臨床癥狀積分比較Table 3 Comparison of the scores of preoperative symptoms in the 4 groups [M（QL，Qu）]

表4 各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)

表4 各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)

組別中藥組西藥組中西藥組對照組N/例31 26 40 30原發(fā)性/繼發(fā)性不孕（n/例）21/10 11/15 19/21 17/13不孕年限（n/年）3.03±1.54 2.88±1.03 3.00±1.50 2.90±1.45

表5 各組患者的臨床療效比較Table 5 Comparison of the clinical efficacy in the 4 groups [n/例（p/%）]

表6 各組患者術(shù)后6個月的復發(fā)率比較Table 6 Comparison of the postoperative recurrence rate of endometriosis within 6 postoperative months in the 4 groups

2.4 各組有生育要求的不孕患者術(shù)后2 年內(nèi)妊娠率比較表7結(jié)果顯示：各組患者術(shù)后第1年妊娠率和術(shù)后第2年妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（分別為χ2= 20.00，P＞0.05；χ2= 15.68，P＞0.05）；各組2 年內(nèi)總?cè)焉锫时容^，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 5.135，P＜0.05）。組間兩兩比較（采用Bonferroni 方法調(diào)整α水平，α’=0.003 8），中西藥組的總?cè)焉锫拭黠@高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義χ2=4.755，P＜0.003 8）；而中藥組和西藥組的總?cè)焉锫视懈哂趯φ战M的趨勢，但組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.003 8）。

表7 各組有生育要求的不孕患者術(shù)后2年內(nèi)妊娠率比較Table 7 Comparison of the pregnancy rate of patients with fertility requirement within 2 postoperative years in the 4 groups [n/例（p/%）]

2.5 各組患者的不良反應發(fā)生情況比較在術(shù)后的治療過程中，中藥組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，不良反應發(fā)生率為3.03%；西藥組出現(xiàn)潮熱、盜汗2 例，不良反應發(fā)生率為6.90%；中西藥組出現(xiàn)潮熱、陰道流血2 例，不良反應發(fā)生率為4.65%；對照組出現(xiàn)胃脘不適1 例，不良反應發(fā)生率為2.56%；經(jīng)卡方檢驗，各組患者的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.924，P＞0.05）。見表8。

表8 各組患者的不良反應發(fā)生情況比較Table 8 Comparison of adverse reaction incidence in the 4 groups

3 討論

3.1 羅氏內(nèi)異方的組方機理目前，中醫(yī)學界公認的內(nèi)異癥的主要病機是血瘀阻滯沖任、胞宮。沖任失調(diào)及胞宮的藏瀉功能失常，血液運行不暢，甚則停滯不行，壅阻于沖任，或經(jīng)血外溢，離經(jīng)之血壅阻胞脈，瘀積于沖任而致病，形成血瘀的病理狀態(tài)，從而引起一系列病變?！毒霸廊珪D人規(guī)》云：“瘀血留滯作，惟婦人有之?！傆裳獎又畷r，余血未盡，而一有所逆，則留滯日積而以成矣”。根據(jù)內(nèi)異癥患者的臨床癥狀及發(fā)病過程，其核心病機屬血瘀證。瘀血久積不散，長期留滯就會形成癥瘕包塊，因此，以活血化瘀為主，同時佐以行氣軟堅散結(jié)，是本病治療應共同遵循的原則。

羅氏內(nèi)異方中以益母草、桃仁、川芎、山楂、丹參、土鱉蟲活血化瘀為君藥。益母草活血化瘀以通經(jīng)，《本草匯言》云其“行血養(yǎng)血，行血而不傷新血，養(yǎng)血而不滯瘀血，實為血家之圣藥也”。土鱉蟲等蟲類藥能搜剔血脈，同時土鱉蟲味咸，咸能軟堅，歸肝經(jīng)，入血分。蒲黃、五靈脂、延胡索、烏藥行氣活血為臣藥。唐容川在《血證論》中云：“血之與氣，相輔而相行，血壅滯而成瘀，則氣亦必運行不暢，氣滯血瘀，往往相互搏結(jié)，故化瘀方中，多須行氣，……瘀既屬有形之邪，容易結(jié)成腫塊癥瘕，故化瘀方中，常須兼用軟堅散結(jié)之品”，故佐以浙貝母、海藻、牡蠣等取其消癥之功。方中烏梅為使藥，酸澀收斂，以防諸藥過于走散而傷正，且有止血之效。全方選藥精當，配伍嚴謹，與病機絲絲相扣，標本兼治，因此，羅氏內(nèi)異方在臨床上用于治療內(nèi)異癥可獲得良好的療效。

3. 2 羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a 治療內(nèi)異癥的優(yōu)勢目前，內(nèi)異癥的發(fā)病機制尚未明確，治療上以腹腔鏡手術(shù)為首選，以明確診斷、緩解痛經(jīng)及改善生育，但術(shù)后復發(fā)率偏高及如何提高患者術(shù)后生育力依然是目前醫(yī)學界上的一個難點。臨床上，GnRH-a是內(nèi)異癥患者術(shù)后較常用的藥物，可有效地降低術(shù)后復發(fā)率，但其價格較高，且會誘發(fā)部分圍絕經(jīng)期癥狀，長期服用會令患者骨質(zhì)丟失。羅氏內(nèi)異方可有效防止內(nèi)異癥的復發(fā)，有利于改善患者的臨床癥狀，提高患者的妊娠率，并能有效減輕GnRH-a 的副作用[10]。本研究結(jié)果提示，羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a在降低患者術(shù)后復發(fā)率和提高患者術(shù)后妊娠率上可能比單獨使用羅氏內(nèi)異方或GnRH-a更有效。

3.3 結(jié)論內(nèi)異癥患者術(shù)后的復發(fā)率較高，且可能導致不孕而給育齡期女性帶來諸多困擾[11]。通過本研究可進一步探討對減少內(nèi)異癥患者術(shù)后復發(fā)率及改善患者生育能力的有效治療方案。實踐表明[12]，羅氏內(nèi)異方治療內(nèi)異癥可取得較好的治療效果，且長期服用所產(chǎn)生的毒副作用不明顯。未來基于更深、更廣的醫(yī)學研究，該方法將會得到更豐富的循證醫(yī)學支持，羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a可能成為降低內(nèi)異癥患者術(shù)后復發(fā)率和改善妊娠率的主導治療方法。