1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院 后勤保障部，上海 200336；2.上海市第一婦嬰保健院 醫(yī)院辦公室，上海 201204

引言

帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD）是一種第二大常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性病。世界帕金森病協(xié)會統(tǒng)計資料顯示，全球PD患者已有500多萬，而中國PD患者約占一半，伴隨著社會老齡化的加劇，我國每年P(guān)D新發(fā)病例近10萬人[1]，這不僅影響了病人的生活質(zhì)量，且造成了很大的社會負(fù)擔(dān)。研究表明，若PD患者能在疾病早期就確診并開始接受治療，將能夠大幅改善身體狀況[2]。因此，深入認(rèn)識理解PD的神經(jīng)機制并對其進行早期干預(yù)治療可提高PD臨床診斷治療水平，延緩甚至阻止PD的進程，改善患者生存質(zhì)量。

近些年來，在神經(jīng)退行性疾病的診斷和監(jiān)測方面，經(jīng)顱超聲（Transcranial sonography，TCS）越來越受到認(rèn)可，其可檢查腦深部結(jié)構(gòu)，尤其是PD的重要相關(guān)腦區(qū)如中腦和黑質(zhì)（Substantia Nigra，SN）等，獲取高分辨率圖像，定量監(jiān)測受試者神經(jīng)元變性狀態(tài)，能夠為PD的早期診治提供參考依據(jù)[3]。并且相較其他影像學(xué)手段，TCS具有經(jīng)濟、無創(chuàng)、檢查時間短、患者依從性低并且無需注射放射性核素等優(yōu)點。研究證明，大多數(shù)PD患者，即使在PD的早期階段，使用經(jīng)顱B型超聲（Transcranial B-mode Sonography，TBS）成像檢查PD患者中腦區(qū)域，發(fā)現(xiàn)SN區(qū)域有異常的高回聲[3]。

目前，臨床上PD的診斷主要依賴于醫(yī)師的主觀經(jīng)驗，醫(yī)生可以根據(jù)英國腦庫PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對患者進行檢查，但是該診斷指南并不完全適用于各個階段的PD檢測，尤其是早期PD[4]。這就存在著主觀因素強、漏檢、重復(fù)性差、只能給出定性結(jié)果，而無定量指標(biāo)監(jiān)測病情變化發(fā)展的問題。因此，計算機輔助診斷（Computer-Aided Diagnosis，CAD）技術(shù)的發(fā)展為包括PD在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病的客觀診斷提供了新的思路[5]。據(jù)文獻調(diào)研，國外已有部分基于TBS技術(shù)的PD計算機輔助診斷技術(shù)研究[6-8]，而基于經(jīng)顱多普勒超聲（Transcranial Doppler Sonography，TDS）關(guān)于的PD計算機輔助診斷研究尚未展開。而實際上，TDS具有較高的時間分辨率，能夠檢測顱內(nèi)腦底主要動脈的血流動力學(xué)及各血流生理學(xué)參數(shù)，是一種可以實時訪問主要大腦動脈的功能性成像。TDS不僅應(yīng)用于疾病診斷，還可應(yīng)用于各種心理生理研究，如認(rèn)知任務(wù)等[9]。

據(jù)此，本文利用TBS和TDS分別在結(jié)構(gòu)和功能角度的互補信息，構(gòu)建PD的計算機輔助診斷系統(tǒng)。首先，分析每個被試的TBS和TDS圖像序列，從TBS圖像中提取出的統(tǒng)計學(xué)和紋理特征，從TDS的光譜曲線中計算出血流動力學(xué)特征；然后將雙模態(tài)特征串聯(lián)輸入到寬度學(xué)習(xí)分類器中，避免當(dāng)前深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)中層與層之間的耦合。實驗結(jié)果表明，基于雙模經(jīng)顱超聲成像的特征信息優(yōu)于單模態(tài)TBS和TDS的信息，證實將TBS和TDS結(jié)合起來診斷PD的可行性和有效性。此外，寬度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對PD具有較高的診斷準(zhǔn)確性，具有潛在的應(yīng)用意義。

1 研究對象

1.1 一般資料

實驗樣本來自上海市某三甲醫(yī)院，選取了15名PD患者進行研究，同期選擇18名正常老年人作為研究對象，（年齡區(qū)間在60～80歲之間，男女均有）。將其歸為對照組，其中PD患者的診斷依據(jù)為英國帕金森病協(xié)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)。入組被試者均簽署知情同意書，研究方案已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

所有研究被試的人口統(tǒng)計資料信息如表1所示。根據(jù)Huang等[10]方法，分析PD患者與NC人群之間的人口統(tǒng)計信息，可見所有P值均大于0.05，說明PD組與NC組在性別、年齡上沒有顯著性差異。因此，在實驗過程中，這些人口統(tǒng)計資料信息并沒有被納為有效特征輸入到分類器中。

表1 被試者的人口統(tǒng)計資料信息

1.2 采集方法

檢查儀器選用Philips IE33彩色多普勒超聲掃描儀，該儀器配有S5-1的相控陣探頭，且探頭的頻率設(shè)置為2～2.5 MHz。檢查時，受試者躺于床上，然后由醫(yī)師對受試者的顳窗進行探查，注意保持超聲探頭和患者的顱骨維持在垂直的狀態(tài)，由中腦平面上完成整個檢查，并從顳窗獲得血液流經(jīng)左、右中腦動脈（Middle Cerebral Artery，MCA）的實時光譜。對探頭的位置、角度和探頭深度進行了調(diào)整，使其能夠?qū)CA和前腦動脈分叉清晰地顯示出來。最終記錄到TDS和TBS圖像信號。圖1和2顯示了一位PD和正常對照的TBS和TDS圖像。

圖1 PD患者和正常對照的TBS圖像各一例

圖2 PD患者和正常對照的TDS圖像各一例

1.3 特征提取

基于前述33名被試，本文分析了TBS圖像和TDS圖像序列，獲取了每個樣本的結(jié)構(gòu)和功能信息。對于TBS圖像，依據(jù)PD患者的TBS圖像可顯示腦干中SN異常的高回聲如圖1所示，由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生劃分每幅TBS圖像的中腦區(qū)域為感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI），用于進一步的特征提取。然后，直接從ROI中提取統(tǒng)計學(xué)特性和紋理特征，無需將其調(diào)整到相同的大小。統(tǒng)計學(xué)特征通過計算ROI中所有體素的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、系數(shù)方差、偏態(tài)、峰態(tài)、直方圖熵、面積比、面積比等等而得到。紋理特征提取自ROI的灰度共生矩陣（Gray-Level Co-occurrence Matrix，GLCM），其中包含GLCM的能量、對比度、均勻性和熵。此外，還提取了Hu不變矩的特征，最終每個圖像共得到73維的特征[11-12]。

對于TDS圖像，提取其光譜曲線中的血流信息的特征如圖2所示。本文共計算了6個參數(shù)，即收縮期峰值流速（Peak Systolic Velocity，PSV）、舒張末期峰值流速（End Diastolic Velocity，EDV）、收縮期舒張期流速比（Systolic Diastolic Velocity Ratio，S/D）、平均流速（Mean Velocity，MFV）、搏動指數(shù)（Pulsatility Index，PI）和阻力指數(shù)（Resistance Index，RI）[12]。其中，PI和RI的計算公式如下所示：

2 基于寬度學(xué)習(xí)的分類算法

當(dāng)前，越來越多領(lǐng)域使用深層結(jié)構(gòu)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解決相關(guān)問題，該類深度網(wǎng)絡(luò)如深度信任網(wǎng)絡(luò)（Deep Belief Networks，DBN）、深度玻爾茲曼機器（Deep Boltzmann Machines，DBM）和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional neural Networks，CNN）等在大數(shù)據(jù)處理上取得了突破性的成功。

盡管上述深層結(jié)構(gòu)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能強大，但大多數(shù)網(wǎng)絡(luò)在應(yīng)用過程中會受到訓(xùn)練耗時和數(shù)據(jù)規(guī)模不夠等限制。其中最主要的原因是，大部分的深度網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜并且涉及到大量的超參數(shù)。同時，這種層與層之間耦合的復(fù)雜性使得研究者們難以在理論上分析深層結(jié)構(gòu)。另一方面，研究者只得通過不斷增加網(wǎng)絡(luò)層數(shù)或者調(diào)整參數(shù)個數(shù)，才能提高深度網(wǎng)絡(luò)在應(yīng)用過程中的精度。

因此為解決這些問題，近年來涌現(xiàn)出一些增強深度網(wǎng)絡(luò)實時性以及相應(yīng)方法結(jié)合的新思路。其中，寬度學(xué)習(xí)系統(tǒng)（Broad Learning System，BLS）提供了一種取消網(wǎng)絡(luò)層與層之間的耦合，加快網(wǎng)絡(luò)速度的簡潔網(wǎng)絡(luò)，同時，若寬度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)需擴展，建模系統(tǒng)可以通過增量學(xué)習(xí)高效重建。

2.1 基于寬度學(xué)習(xí)的分類算法的基本原理

BLS的基礎(chǔ)是隨機向量函數(shù)鏈接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Random Vector Functional Link Neural Network，RVFLNN），其是由Pao等[13]在1990年代提出的新的學(xué)習(xí)方法。RVFLNN與CNN不同之處在于，其通過求偽逆計算特征節(jié)點和增強節(jié)點到目標(biāo)值的權(quán)重，而不是用反向傳遞改變特征提取器的核，這也是整個BLS的核心。雖然RVFLNN能夠減少模型訓(xùn)練時間，顯著提高了模型的性能，且具有一定的泛化能力，但是在處理容量較大的數(shù)據(jù)且需要逐步更新建模系統(tǒng)時，RVFLNN難以勝任[14]。

故此，BLS將“映射特征”作為特征提取方法成為模型的輸入（圖3）。此外，BLS使用增量學(xué)習(xí)的方法將新加入的數(shù)據(jù)以“增強節(jié)點”的方式高效地更新模型[15]。BLS的大體思路如下：首先，輸入數(shù)據(jù)經(jīng)函數(shù)映射生成的特征作為網(wǎng)絡(luò)的“特征節(jié)點”。然后，“映射特征”通過增量學(xué)習(xí)被增強為隨機生成權(quán)重的“增強節(jié)點”。最終，所有“映射特征”和“增強節(jié)點”直接與輸出端相連，通過Pseudo偽逆計算出整個寬度學(xué)習(xí)模型對應(yīng)的參數(shù)[16]。

2.2 基于寬度學(xué)習(xí)的PD分類算法實現(xiàn)

基于BLS的雙模態(tài)經(jīng)顱超聲成像數(shù)據(jù)的PD分類算法的總流程如下：

圖3 BLS結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)

（1）首先將N名被試提取所得的TBS和TDS成像特征作為輸入X，使用函數(shù)?i(XWei+βei)映射產(chǎn)生第i組映射特征Zi。

其中，Wei是具有適當(dāng)維度的隨機權(quán)重系數(shù)，其值呈高斯分布。同時，記Zi=[Z1,…,Zi]為前i組所有的映射特征，共n組，每組映射特征中含有k個節(jié)點。

（2）上述映射特征節(jié)點都是線性的，為增加寬度網(wǎng)絡(luò)中的非線性因素，加入增強節(jié)點。記第j組增強節(jié)點ξj(ZiWhj+βei)為Hj，則規(guī)定第m組的增強節(jié)點為：

同時，記前j組所有增強節(jié)點為Hj=[H1,…,Hj]。事實上，根據(jù)建立的寬度模型的復(fù)雜性，可以選擇不同的i和j。此外，當(dāng)i≠p時，?i和?p可以是不同函數(shù)。同樣，當(dāng)j≠r，ξj與ξr也可以不同，所以為體現(xiàn)一般性，上述公式(3)和(4)將隨機映射函數(shù)?i和ξj的下標(biāo)省略。

（3）將所有的映射特征和增強節(jié)點連接到輸出端，規(guī)定寬度模型如下所示：

其中，輸出Y為輸入的訓(xùn)練集被試的標(biāo)簽，則相應(yīng)的輸出系數(shù)Wm可使用Pseudo偽逆得出，公式如下所示：

至此完成寬度學(xué)習(xí)分類器的參數(shù)訓(xùn)練，獲得用于PD分類的寬度網(wǎng)絡(luò)模型。

3 實驗和結(jié)果

3.1 實驗

為了對雙模態(tài)TCS數(shù)據(jù)的PD分類算法進行評價，且驗證BLS算法的性能，本文采用了如下對比法分別對TBS和TDS數(shù)據(jù)進行對比實驗：① 使用SVM以73維TBS特征對PD和NC進行分類；② 使用SVM以6維TDS特征對PD和NC進行分類；③ 使用SVM以79維TBS和TDS圖像的串聯(lián)特征（記為TBS-TDS）對PD和NC進行分類；④ 使用LBS以73維TBS特征對PD和NC進行分類；⑤ 使用LBS以6維TDS特征對PD和NC進行分類；⑥ 使用BLS以79維TBS和TDS圖像的串聯(lián)特征對PD和NC進行分類。

對所有實驗都執(zhí)行了“留一交叉驗證（LOOCV）”計算分類指標(biāo)，實驗結(jié)果見表1。具體評價指標(biāo)包括分類正確率（Accuracy，Acc）、敏感度（Sensitivity，Sen）、特異性（Specificity，Spe），計算公式如下所示：

其中，TN、FN、TP和FP分別表示真陰性、假陰性、真陽性和假陽性。

另外描述真陽性率（True Positive Rate，TPR）和假陽性率（False Positive Rate，TPR）之間的關(guān)系的受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC）和曲線下面積（Area Under ROC Curve，AUC）也將作為評價指標(biāo)。

3.2 結(jié)果

表2顯示了不同方法的分類結(jié)果?？梢钥闯?，其中，使用單模態(tài)超聲特征對PD和NC分類時，TBS特征的分類結(jié)果整體優(yōu)于使用TDS特征的結(jié)果；另一方面，使用BLS分類模型時，基于TBS-TDS數(shù)據(jù)特征的Acc達到了78.79%，Sen達到了86.67%，在所有對比實驗中結(jié)果最佳。這表明雙模態(tài)的經(jīng)顱超聲成像特征的融合可以顯著促進診斷性能，并且與SVM分類算法相比，文中所使用的BLS算法更能提升分類的Acc和Spe。

表2 不同方法對PD vs. NC的分類結(jié)果（%）

圖4顯示了不同方法的ROC曲線和相應(yīng)的AUC值。當(dāng)使用BLS分類器時，基于TBS-TDS數(shù)據(jù)特征分類結(jié)果的最高AUC值，基于單模態(tài)TBS數(shù)據(jù)特征分類結(jié)果獲得了的第二佳的AUC值。該結(jié)果同樣證明了融合的雙模態(tài)經(jīng)顱超聲成像特征對PD的計算機輔助診斷時極具潛力的，以及BLS算法的有效性。

4 結(jié)論

本文基于寬度學(xué)習(xí)提出了一種融合TBS和TDS成像數(shù)據(jù)的PD的計算機輔助診斷方法。應(yīng)用TBS和TDS這兩種模態(tài)分別在腦結(jié)構(gòu)和功能角度的互補判別信息，構(gòu)建對PD診斷具有重要作用的特征。最后，利用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)簡潔的寬度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對雙模態(tài)影像特征不多的PD和正常對照進行分類。實驗初步結(jié)果表明將TBS和TDS結(jié)合起來診斷PD的可行性和有效性。此外，使用本文的BLS分類器，可以進一步提高PD診斷精度。

圖4 不同方法對PD vs NC分類的ROC曲線

本研究不僅揭示科學(xué)提取超聲影像有用特征的方法，提示PD的超聲影像學(xué)生物標(biāo)記物，而且能夠?qū)︶t(yī)生診斷PD起到積極的輔助作用，減少醫(yī)療檢查費用，提高PD診斷準(zhǔn)確性，具有較高的學(xué)術(shù)價值和潛在的應(yīng)用意義。

本文研究過程中也存在不足：從TDS影像中只提取了6維特征，相較TBS的影像特征少得多，后續(xù)工作將致力于提取更多的TDS影像特征。