何忠 武秀亭 趙博 鄭銳

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，沈陽110022

抗生素的不合理使用促使細菌耐藥發(fā)展迅速，感染耐藥菌可能會產生嚴重的后果，包括住院時間延長、疾病遷延不愈、住院成本增高，甚至增加死亡率。目前，國外耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的感染非常普遍[1-2]，尤其是社區(qū)獲得性MRSA 感染的蔓延和多重耐藥金黃色葡萄球菌的出現給臨床治療帶來嚴峻的挑戰(zhàn)[3-5]。國內雖然社區(qū)獲得性MRSA 較少，但仍需防患于未然，提高警惕。根據WHO 數據，2016 年下呼吸道感染被認為是世界上第四大常見死因[6]。住院肺炎患者的死亡率為4%～18%，ICU 的患者死亡率可達50%[7]。但是，由于抗生素研發(fā)商業(yè)投入不足導致新抗生素上市速度持續(xù)減慢，臨床上可供選擇用于治療多重耐藥菌感染的抗生素越來越少，新型抗耐藥菌抗生素的研發(fā)顯得愈加緊迫。頭孢洛林酯作為頭孢洛林(ceftaroline，PPI-0903M，T-91825)的N-膦酰氨基水溶性前藥，該藥進入體內被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林，頭孢洛林抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及一些厭氧菌均有較好的抗菌活性，對耐藥的肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也有較好的活性，是美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局第一個被批準的具有抗MRSA 感染的頭孢類抗生素[8-10]。目前國內尚無此類藥物。本研究對頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎療效與安全性進行薈萃分析，以期指導未來臨床應用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索 Pub Med、Cochrane Library、Clinical Trials.gov和中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫，檢索從建庫開始至2018 年11 月的所有相關臨床隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)。中文檢索詞：頭孢洛林酯、社區(qū)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性感染。英文檢索詞：ceftaroline、ceftaroline fosamil、PPI-0903、TAK-599、pneumonia。并且手工檢索已納入文獻的參考文獻作為補充。

1.2 納入標準 (1)研究對象為社區(qū)獲得性肺炎患者；(2)試驗組使用頭孢洛林酯靜脈滴注治療，對照組為常規(guī)治療或安慰劑治療；(3)RCT。

1.3 排除標準 (1)無法獲取全文，聯(lián)系作者也不能獲取全文。(2)針對重復或多重發(fā)表文獻，只納入質量更好、信息更全面或者研究周期長的報道。

1.4 主要觀察指標 (1)主要結果：臨床治愈率；(2)次要結果：病死率、藥物不良反應。

1.5 資料提取和文獻質量評價 (1)資料提?。河?位研究者獨立進行文獻質量評價并嚴格按照設計好的表格提取資料，如遇分歧，通過討論或根據第3位研究人員的意見解決。(2)納入研究的偏倚風險：由2 位研究者按照Cochrane手冊5.1.0[11]針對RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，主要包括隨機方法、分配隱藏、對研究對象和研究人采用盲法、對結果評價者采用盲法、結果數據不完整、選擇性報告結果。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman 5.3軟件，采用χ2檢驗進行異質性檢驗。如果存在異質性 (P≤0.05，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行meta分析；如果異質性較小(P＞0.05，I2＜50%)，則使用固定效應模型。計數資料 使 用 相 對 危 險 度 (relative risk，RR) 和95%CI，計量資料當各文獻對同一指標采用的測量方法及單位完全相同時，計算加權均數差和95%CI，測量方法及單位不完全相同時采用標準均數差和95%CI。總體檢驗效應以P＜0.05為標準，采用Z 檢驗對薈萃分析結果進行統(tǒng)計學分析。繪制漏斗圖，評價各研究間發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及研究納入情況 通過檢索數據庫獲得符合檢索要求的文獻377篇，通過逐層篩選，最終納入5篇文獻，文獻納入流程見圖1。5篇文獻均為英文文獻，共納入研究對象計2 031例，各研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質量評價 納入的5項研究為雙盲、多中心、RCT 研究，納入研究的偏倚風險圖及偏倚風險總結分別見圖2、3。

2.3 主要觀察指標 5項研究均報告了頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床治愈率，各研究之間不存在異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示，頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床治愈率要優(yōu)于對照組 (RR=1.13，95%CI：1.08～1.18，Z=4.98，P＜0.000 01)，見圖4。共有4項研究報告了革蘭陰性和革蘭陽性細菌感染的亞組患者臨床治愈率，各亞組間的治愈率差異無統(tǒng)計學意義(圖5)。

2.4 次要觀察指標 (1)病死率：3項研究均報告了隨訪結束時的病死率，采用固定效應模型分析顯示頭孢洛林酯組與對照組(頭孢曲松組)在病死率方面差異無統(tǒng)計學意義 (RR= 1.12，95%CI：0.58～2.19，Z=0.34，P=0.74)，見圖6。(2)安全性評價：頭孢洛林酯最常見的不良反應為腹瀉、頭痛、失眠和惡心[13]。我們主要關注藥物臨床試驗中報告的嚴重不良事件，指的是臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天性畸形等事件[17]。本文發(fā)現頭孢洛林酯組994例患者中發(fā)生嚴重不良反應99例，對照組(頭孢曲松組)998例患者發(fā)生嚴重不良反應101例，2組不良反應的發(fā)生風險差異無統(tǒng)計學意義 (RR=0.98，95%CI：0.75～1.28，Z=0.14，P=0.89)，研究之間無異質性(I2=0%，P=0.86)，見圖7。

表1 納入文獻基本特征

圖2 偏移風險

3 討論

目前國內多項成人社區(qū)獲得性肺炎流行病學調查結果顯示：肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國成人社區(qū)獲得性肺炎的重要致病菌，其他常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯桿菌及金黃色葡萄球菌[18-20]。我國社區(qū)獲得性MRSA 肺炎已有兒童及青少年的少量病例報道[21-23]。另外，我國肺炎鏈球菌對口服青霉素的耐藥率達24.5%～36.5%，對二代頭孢菌素的耐藥率為39.9%～50.7%[24-25]。頭孢洛林酯是一種新型的、耐受性較好的頭孢類抗生素，對革蘭陽性菌 (包括MRSA和其他對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌)具有良好的抗菌活性。在目前細菌耐藥困擾著臨床治療的背景下，有一種新選擇可以應對頑固性的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌引起的感染尤其令人鼓舞。由于各種原因，比較一種新藥與標準治療藥物之間的療效差異，多采用非劣效性臨床研究。而薈萃分析提供了在單一非劣效性臨床研究中無法實現的評估治療效果一致性的機會。本研究薈萃分析表明，與頭孢曲松相比，頭孢洛林酯在治療社區(qū)獲得性肺炎患者療效方面更有效。在臨床療效方面，與其他研究比較，Zhong等[16]的研究顯示出更高的治愈率，該實驗是僅在亞洲進行的多中心臨床研究，治療規(guī)范的差異可能對結果產生影響。也有可能與其他研究中的耐藥菌比例比較高有關[12-13]，導致這種差異的具體原因不清楚，因此可能使頭孢洛林酯的臨床療效產生偏移。

圖4 頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床治愈率

圖5 頭孢洛林酯針對不同病原菌的臨床治愈率

圖6 頭孢洛林酯組與對照組病死率的比較

圖7 頭孢洛林酯組與對照組不良事件的發(fā)生率比較

本研究提示頭孢洛林酯組與對照組比較，患者病死率差異無統(tǒng)計學意義，納入研究的文獻報告的死亡病例數均較低，考慮可能的原因：入選參加臨床試驗的患者的肺炎PSI評分為Ⅲ-Ⅳ級，高危的患者沒有被納入研究，因此總體病死率偏低。在安全性方面，頭孢洛林酯表現出較好的耐受性，與頭孢曲松相似。本研究存在一定的局限性，薈萃分析的研究數目較少，部分研究數據無法直接從作者處獲得，筆者通過保守估計得到的數值可能影響結果的準確性，但本研究納入的大部分都是大樣本多中心雙盲RCT 研究，大大增加了可信度。

綜上，頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎患者是一種安全有效的選擇。但作為一種廣譜抗生素，早期廣泛使用可能會促進對頭孢菌素和其他β-內酰胺類的耐藥性，建議保留使用。臨床上若高度懷疑社區(qū)來源的耐藥革蘭陽性菌感染，可以選擇頭孢洛林酯作為經驗性治療，直至獲得病原學結果，再改為目標治療。今后需要大規(guī)模的Ⅳ期臨床試驗數據來驗證頭孢洛林酯的長期療效和遠期不良反應。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突