吳克 王晶 王培 趙麗敏

1鄭州大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科453000；2黃河科技學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，鄭州453000；3河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院453000

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病 (allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是以反復(fù)發(fā)作的喘息、一過性肺部病變和支氣管擴張為特點的復(fù)雜的肺疾病。好發(fā)于支氣管哮喘(哮喘)及囊性纖維化患者，發(fā)生率分別為5.5%～38.5%和1%～15%。它是人體對曲霉菌發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的最普遍的疾病，估計全世界約有500萬例。然而，經(jīng)過60余年的研究，ABPA 的診斷仍然是個難題[1]。且ABPA 患者多以哮喘癥狀就診，常誤診為哮喘。

ABPA 是肺內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)為主的炎癥性疾病，支氣管管腔內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞堆積是其典型特征[2]。呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)可以反映中心或者外周氣道嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥水平，在哮喘患者的診斷和治療過程中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用[3]，但目前Fe NO 在ABPA患者中應(yīng)用的研究甚少。目前，血清總免疫球蛋白E (immunoglobulin E，IgE)和煙曲霉特異性血清過敏原總Ig E (簡稱總IgE)的水平是ABPA 診斷和隨訪的重要手段。由于血液實驗室檢查的有創(chuàng)性及檢驗時間和技術(shù)的限制性，選取一種無創(chuàng)、高效及易操作的方法用于ABPA 的診斷很有必要。鑒于此，本研究旨在總結(jié)ABPA 患者臨床特征的基礎(chǔ)上，評估FeNO 檢測在其診療中的應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年12月至2020年1月于河南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的30例ABPA 患者作為觀察組；同期收集非ABPA 哮喘患者74例作為對照組，其中完善煙曲霉特異性IgE及血清總IgE者41 例。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病診斷，存在哮喘或者囊性纖維化誘發(fā)因素；2條必要標(biāo)準(zhǔn)包括：煙曲霉皮膚試驗陽性或煙曲霉特異性IgE 升高；總IgE 水平＞1 000 k U/L。同時存在才能診斷ABPA。其他標(biāo)準(zhǔn)包括以下3條中至少2條：煙曲霉特異性IgG 或沉淀素存在；影像學(xué)肺部陰影；總嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)＞500 cells/μl。(2)哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2018全球哮喘處理和預(yù)防策略。(3)所有納入患者均行FeNO 檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對照組中排除哮喘合并COPD 及肺真菌感染；(2)肺結(jié)核、心臟衰竭、肺栓塞、嚴(yán)重腦血管疾病等； (3)年齡＞75歲或＜18歲；(4)未行FeNO 檢查。

1.4 研究方法 本研究采用回顧性病例對照研究，回顧性分析觀察組和對照組患者年齡、性別、病程、臨床癥狀、既往病史、血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、血清過敏原總IgE 和煙曲霉特異性IgE、FeNO 值、肺功能、纖維支氣管鏡、影像學(xué)及治療方案等資料。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率 (%)表示，使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用spearman相關(guān)系數(shù)分析指標(biāo)FeNO 值與ABPA 診斷的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 ABPA 患者纖維支氣管鏡及影像學(xué)資料

2.1.1 纖維支氣管鏡資料 30例ABPA 患者中，有27例行纖維支氣管鏡檢查，其中25例肉眼可見支氣管管腔不同程度黃色或白色黏稠分泌物，11例支氣管肺泡灌洗液顯微鏡檢查可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，4例支氣管鏡病理學(xué)檢查可見霉菌菌絲，1例合格痰培養(yǎng)見煙曲霉。

2.1.2 影像學(xué)資料 30例ABPA 患者中29例有詳細(xì)影像學(xué)資料，1例未查詢到影像學(xué)資料。其中23例可見不同程度支氣管擴張伴不同程度支氣管黏液痰栓，2例支氣管黏液痰栓不伴支氣管擴張，1例可見多發(fā)肺不張，1例可見結(jié)節(jié)樣高密度影，2例可見條狀高密度影。

2.2 2組患者基礎(chǔ)資料對比 2組患者年齡、性別及病程相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均＞0.05)。見表1。

表1 2組患者基礎(chǔ)資料比較

2.3 2組患者實驗室及FeNO 檢查結(jié)果分析 觀察組患者煙曲霉特異性IgE、血清總IgE、血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)、FeNO 均高于對照組 (t值分別為4.049、8.077、2.051、2.894，P值均＜0.05)。見表2。

2.4 FeNO 與ABPA 診斷的相關(guān)性 spearman相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示FeNO 與ABPA 的診斷具有一定相關(guān)性(r=-0.346，P＜0.05)。

3 討論

ABPA 是一種由多種曲霉菌(最常見的是煙曲霉菌)在氣道定植后引起的過敏性炎癥反應(yīng)，是一種高度敏感的肺疾病，其主要好發(fā)于既往或新發(fā)哮喘或患有囊性纖維化的青少年和成年人[4-5]。自1952年Hinson首次提出變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉菌以來，對于ABPA 的診斷也在不斷修正，目前主要依據(jù)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和血清學(xué)檢查來診斷ABPA。本研究確診的30例ABPA 患者均為青年或成年，主要臨床表現(xiàn)為呼吸道疾病常見的咳嗽 (93.33%)、 胸 悶 (10.00%)， 這 不 同 于Kauffman和Tomee[6]的研究主要表現(xiàn)為喘息，本研究只有8例咳嗽伴發(fā)喘息。此外，既往患有哮喘者7例，肺結(jié)核2 例，COPD 1 例，新發(fā)哮喘10例。這是由于哮喘、COPD 等慢性氣道疾病的氣道防御功能減低及肺結(jié)核可導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的破壞，為曲霉菌的定植提供可能。

ABPA 的主要影像表現(xiàn)包括支氣管擴張及黏液嵌塞，其中支氣管黏液嵌塞是特征性影像學(xué)特征。本研究中有23例支氣管擴張 (76.67%)，25例支氣管黏液痰栓 (83.33%)，符合ABPA 特征性影像表現(xiàn)。近年來，隨著呼吸內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，為ABPA 的診斷打開了新的思路，鏡下可見支氣管內(nèi)不同程度黃、白色黏稠分泌物堵塞管腔，這與影像學(xué)上支氣管黏液痰栓相符合，是ABPA 診斷的重要依據(jù)，且陽性率高，本研究中83.33% ABPA 患者纖維支氣管內(nèi)鏡下可見該變化。同時，支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)、病理活檢等手段，可為ABPA 的診斷提供更多依據(jù)，提高了ABPA 的診斷率。本研究11 例鏡檢可見不同程度嗜酸粒細(xì)胞浸潤(36.67%)，4例可見霉菌菌絲 (13.33%)；血清學(xué)檢查中，煙曲霉特異性IgE、血清總Ig E 及外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)是診斷ABPA 重要的指標(biāo)[6]。在本研究中，上述3種血清學(xué)指標(biāo)ABPA 組較非ABPA 組顯著升高，這與眾多研究相同[7-8]。然而在Kalaiyarasan等[5]研究中2組血清總IgE值無明顯差異。

目前，針對ABPA 的診斷及隨訪，臨床癥狀、影像學(xué)檢查及血清學(xué)指標(biāo)起關(guān)鍵作用。然而，臨床癥狀不易鑒別，影像學(xué)檢查存在輻射且有創(chuàng)，血清學(xué)檢查有創(chuàng)、延遲，這些情況都為其診療及管理帶來不便。非侵入性、易于重復(fù)測量、快捷的檢測手段在臨床上廣受關(guān)注，為疾病等診療提供了極大幫助。FeNO 作為一種非侵入性、易于重復(fù)測量的檢查方法，是反映輔助性T 細(xì)胞2通路氣道炎癥的生物標(biāo)記物，通常和嗜酸粒細(xì)胞性炎癥相關(guān)，為嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的呼吸氣道疾病的評估和管理增加了一個新的維度，如哮喘、哮喘-COPD 重疊綜合征等[9-10]。ABPA 也是嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)為主的炎癥性疾病，支氣管管腔內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞堆積是其典型特征[11]。本研究中36.67%患者支氣管管腔中可見不同程度嗜酸粒細(xì)胞浸潤。FeNO 檢測在ABPA診療及管理中的作用尚未見明確報道。在本研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 值與ABPA 具有一定相關(guān)性，可為ABPA 的診療和管理提供新的思路。但限于樣本量不足，筆者未能對FeNO 檢測在ABPA診療及管理中的截斷值進一步研究，這將是下一步的研究方向。

表2 2組患者實驗室及FeNO 檢查結(jié)果比較 (±s)

表2 2組患者實驗室及FeNO 檢查結(jié)果比較 (±s)

注：FeNO 為呼出氣一氧化氮；IgE為免疫球蛋白E

組別 例數(shù) 煙曲霉特異性IgE (k U/L) 血清總IgE (k U/L) 血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù) (cell/μl) FeNO (ppb)觀察組 30 17.16±22.49 2 712.23±1 094.12 744.53±696.63 68.03±32.34對照組 74 0.53±0.29 660.75±1 004.57 424.46±730.58 45.30±37.76 t值 4.049 8.077 2.051 2.894 P 值 0.000 0.000 0.043 0.005

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突