黃曉春，蔣大麗，顧建祥

淮安市第二人民醫(yī)院（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院）消化科, 江蘇淮安223001

慢性腹瀉為臨床常見(jiàn)病，可由腸道感染性疾病、 腸道非感染性炎癥、全身性疾病和藥物等引起，患兒糞便稀薄，排便次數(shù)達(dá)3 次/d 以上，其中老年人慢性腹瀉發(fā)生率高，因其胃腸功能減退，免疫力低下，若未及時(shí)治療可危及生命[1]。腸道微生物為一類繁殖快、分布廣泛、體形微小和結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的微小生物，超過(guò)99%腸道微生物為細(xì)菌，包括厭氧菌及需氧菌，其中厭氧菌占97%，如類桿菌屬、雙歧桿菌屬和真桿菌屬等[2]。益生菌能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)以改變腸黏膜的屏障與免疫功能，使抗炎因子分泌增多，其中雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能有效抑制致病菌生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)和促進(jìn)腸道屏障恢復(fù)，可為腸道提供厭氧環(huán)境[3]，而地衣芽孢桿菌活菌制劑中產(chǎn)生抗菌活性的物質(zhì)有短桿菌肽、枯草桿菌、制霉菌素和頭孢菌素C，有以菌治菌作用[4]。本文主要分析老年慢性腹瀉患者應(yīng)用地衣芽孢桿菌活菌與雙歧桿菌三聯(lián)活菌的效果，旨在為臨床治療老年慢性腹瀉提供新思路和方法。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2016年7月—2019年4月淮安市第二人民醫(yī)院住院的老年慢性腹瀉患者122 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組61 例。觀察組男性38 例，女性23 例；年齡為68～83 歲，平均年齡為（75.6±7.1）歲；每日腹瀉次數(shù)為（3.59±0.42）次。對(duì)照組男性36 例，女性25 例；年齡為67～84 歲，平均年齡為（75.6±7.1）歲；每日腹瀉次數(shù)為（3.63±0.42）次。2 組在性別、年齡和每日腹瀉次數(shù)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），有可比性。本研究獲得本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第12 版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]中慢性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)。腹瀉分級(jí)[6]：0 級(jí)為無(wú)腹瀉，大便正常，1～3 次/d；Ⅰ級(jí)為大便次數(shù)增加＜4 次/d，排出物輕度增加；Ⅱ級(jí)為大便次數(shù)增加4～6 次/d，排出物中度增加；Ⅲ級(jí)為大便次數(shù)增加≥7 次/d，大便失禁，排出物重度增加，影響日常個(gè)人活動(dòng)，需住院治療；Ⅳ級(jí)為危及生命，緊急治療；Ⅴ級(jí)為死亡。本研究入組時(shí)患者腹瀉分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；（2）臨床表現(xiàn)為腹瀉，且＞3 次/d，腹瀉病因?yàn)槟c道菌群失調(diào)，大便常規(guī)發(fā)現(xiàn)無(wú)紅細(xì)胞、白細(xì)胞，涂片可見(jiàn)細(xì)菌總數(shù)減少；（3）對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，簽署知情同意書。符合上述全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用抗菌藥物所致的腹瀉；（2）急性腹瀉或長(zhǎng)期口服瀉藥者；（3）合并嚴(yán)重心腦血管疾病、精神性疾病。具備任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。

1.2 治療方法 入院后2 組均予以瀉藥、維持電解質(zhì)平衡和補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療同時(shí)口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字S19993065，晉城海斯制藥有限公司，規(guī)格：210 mg/粒）治療，840 mg/次，2 次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服地衣芽孢桿菌活菌（整腸生，國(guó)藥準(zhǔn)字S20083112，浙江京新藥業(yè)，0.25 g/粒）治療，2 粒/次，3 次/d，早、中、晚各服1 次。2 組均治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)和方法（1）治療效果[7]：顯效：糞便性狀和次數(shù)恢復(fù)至正常，全身癥狀（如渾身乏力、肌肉酸痛和發(fā)熱等）消失，大便逐漸成形，1～2 次/d；有效：糞便的性狀與次數(shù)及全身癥狀得到明顯改善，大便大約成形，＞2 次/d；無(wú)效：治療后糞便性狀、次數(shù)和全身癥狀均未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，腹瀉等癥狀不減或加重。治療總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；（2）腹瀉分級(jí)[6]）：本研究評(píng)估的腹瀉級(jí)別分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)，分級(jí)越高腹瀉越嚴(yán)重；（3）內(nèi)毒素：取治療前、治療結(jié)束后靜脈血3 mL，測(cè)定血清內(nèi)毒素（對(duì)硝基苯胺合成基質(zhì)偶氮顯色法[7]，試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司，貨號(hào)：XFNDS001）、D-乳酸（改良酶學(xué)分光光度法[7]，試劑盒購(gòu)自德國(guó)拜發(fā)公司，貨號(hào)：E1112821）水平，嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說(shuō)明書操作；（4）菌種檢測(cè)：于治療前、治療后2 周，在無(wú)菌條件下將10 g 新鮮糞便迅速置入?yún)捬豕拗辛⒓此蜋z，采用光岡法[8]經(jīng)細(xì)菌三級(jí)鑒定法將細(xì)菌鑒定至屬的水平，比較兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌和大腸桿菌數(shù)量，所得菌落數(shù)據(jù)以其對(duì)數(shù)表示LgN（CUF/g）；（5）不良反應(yīng)：記錄惡心、腹脹、皮疹、便秘和白細(xì)胞減少例數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s）表示，采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗(yàn),等級(jí)資料的比較采取Wilcoxon秩和檢驗(yàn)＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療有效率比較 觀察組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有顯著性（＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2 組腹瀉分級(jí)比較 治療后2 組腹瀉分級(jí)均較同組治療前明顯改善0.05），且觀察組腹瀉分級(jí)明顯優(yōu)于對(duì)照組05）。見(jiàn)表2。

2.3 2 組血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平比較 治療后2 組血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平均較同組治療前明顯降低（＜0.05），觀察組血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平均明顯低于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2 組腸道菌群檢測(cè)數(shù)量比較 治療后2 組乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯高于同組治療前（＜0.05），觀察組乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量顯著高于對(duì)照組（＜0.05）；治療后2 組糞腸球菌和大腸桿菌數(shù)量明顯低于同組治療前（＜0.05），觀察組糞腸球菌和大腸桿菌數(shù)量顯著低于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2 組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較2 組治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

腹瀉為消化系統(tǒng)常見(jiàn)臨床癥狀之一，在老年患者中發(fā)生率高[9]。臨床治療腹瀉常用的藥物是氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素，因不良反應(yīng)多和抗菌譜窄而不適于基礎(chǔ)疾病多且易發(fā)生不良反應(yīng)的老年慢性腹瀉患者[10]。微生態(tài)制劑可促進(jìn)慢性腹瀉患者體內(nèi)有益的厭氧菌增多和定植，繼而與致病菌發(fā)生拮抗作用，其中由雙歧桿菌、乳酸桿菌和糞鏈球菌三者組成的雙歧桿菌三聯(lián)活菌可抑制致病菌生長(zhǎng)，改善腸道屏障，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[11]，地衣芽孢桿菌活菌也是原籍菌，其對(duì)胃腸道環(huán)境的耐受性較雙歧桿菌更強(qiáng)，可有效促進(jìn)有益菌繁殖，保護(hù)腸黏膜屏障[12]，但目前關(guān)于地衣芽孢桿菌活菌聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療老年慢性腹瀉的研究報(bào)道少見(jiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，與報(bào)道[6]結(jié)果相符，表明地衣芽孢桿菌活菌聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療老年慢性腹瀉的療效較好。地芽孢桿菌聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療，經(jīng)外源性直接補(bǔ)充人體腸道正常菌群與地衣芽孢桿菌促進(jìn)內(nèi)外源性雙歧桿菌、乳酸桿菌與消化道鏈球菌等正常菌群生長(zhǎng)繁殖、抑制致病菌活性，維持患者腸道正常菌群平衡，抑制致病菌對(duì)腸黏膜的損害，從而較好減輕腹瀉[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[14]也表明地衣芽孢桿菌可有效預(yù)防其敏感抗生素造成的腸道菌群失調(diào)。

表2 2 組腹瀉分級(jí)比較[例(%)]

表3 2 組血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平比較（±s）

表3 2 組血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平比較（±s）

注：△＜0.05，與同組治療前比較；▲＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別 內(nèi)毒素（EU/mL）治療前 治療后D-乳酸（mg/L）治療前 治療后觀察組（n=61）對(duì)照組（n=61）0.46±0.05 0.47±0.04 0.28±0.03△▲0.35±0.06△17.19±1.83 16.96±1.78 8.97±0.94△▲12.68±1.36△

表4 2 組腸道菌群檢測(cè)數(shù)量比較（±s，CFU/g）

表4 2 組腸道菌群檢測(cè)數(shù)量比較（±s，CFU/g）

注：△＜0.05，與同組治療前比較；▲＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別 乳酸桿菌治療前 治療后雙歧桿菌治療前 治療后糞腸球菌治療前 治療后大腸桿菌治療前 治療后觀察組（n=61）對(duì)照組（n=61）6.25±0.65 6.26±0.64 6.94±0.67△▲6.67±0.68△8.37±0.87 8.40±0.89 9.12±0.94△▲8.77±0.88△6.88±0.67 6.90±0.69 6.34±0.68△▲6.72±0.65△7.78±0.76 7.80±0.79 6.73±0.67△▲7.01±0.72△

表5 2 組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

治療后觀察組腹瀉分級(jí)低于對(duì)照組，表明地衣芽孢桿菌活菌聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌對(duì)老年腹瀉改善效果較佳。地衣芽孢桿菌活菌有生物奪氧作用，可維持腸道低氧環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群，減少腸源性毒素的產(chǎn)生及吸收，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解、吸收，激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)防御功能，使機(jī)體達(dá)到免疫穩(wěn)態(tài)[15]。此外，地衣芽孢桿菌也有產(chǎn)酶作用，可分泌多種消化酶，促進(jìn)腸道分泌消化酶，協(xié)同提升消化能力，在調(diào)節(jié)腸道菌群與桿菌數(shù)量、重塑腸道菌群平衡后，其可安全排出體外[16]。將地衣芽孢桿菌活菌與雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)用后能起到協(xié)同增效作用，因而觀察組腹瀉改善效果較對(duì)照組更好。

觀察組治療后血清內(nèi)毒素和D-乳酸水平低于對(duì)照組，與寧方穎等[7]的研究結(jié)果一致，說(shuō)明地衣芽孢桿菌活菌聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌能較好改善老年慢性腹瀉患者腸黏膜屏障功能。外源性補(bǔ)充雙歧桿菌三聯(lián)活菌三聯(lián)活菌可使生理性菌群在腸黏膜表面大量繁殖，從而形成生物學(xué)屏障，并阻止致病微生物黏附和入侵腸黏膜，使腸黏膜上皮防御力得以提高，較好地保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)及功能[17]。而地衣芽孢桿菌為微生態(tài)活菌制劑，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合地衣芽孢桿菌可保護(hù)腸黏膜細(xì)胞，減少腸黏膜的通透性，下調(diào)血清內(nèi)毒素及D-乳酸水平，使患者腸功能得到盡快恢復(fù)[18]。

本研究也發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的乳酸桿菌和雙歧桿菌三聯(lián)活菌數(shù)量較對(duì)照組顯著高，糞腸球菌和大腸桿菌數(shù)量較對(duì)照組低，與譚悅等[8]的研究結(jié)果相似，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)用地衣芽孢桿菌可較好調(diào)節(jié)老年慢性腹瀉患者腸道菌群。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可直接補(bǔ)充正常生理性菌群，減少致病菌繁殖，改善腸道菌群紊亂狀態(tài)，而地衣芽孢桿菌為耗氧、兼性耗氧益生菌制劑，對(duì)胃腸道耐受性較乳桿菌或雙歧桿菌三聯(lián)活菌等發(fā)酵而來(lái)的益生菌更好，常溫即可儲(chǔ)存，患者服藥方便，因此患者服藥依從性也較好，對(duì)患者腸道菌群紊亂改善效果更佳。

本研究也顯示，地衣芽孢桿菌活菌與雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)用安全性好，沒(méi)有明顯增加不良反應(yīng)。

然而，本研究也存在一定不足之處，如研究樣本量小，且為單中心研究，可能導(dǎo)致本研究結(jié)果存在片面性；此外老年患者多合并有較多基礎(chǔ)性疾病，引起慢性腹瀉的因素較多，可能導(dǎo)致研究對(duì)象選擇和數(shù)據(jù)結(jié)果存在偏倚，后期需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步開(kāi)展多中心研究和分析。

綜上所述，地衣芽孢桿菌活菌聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療老年慢性腹瀉效果滿意，能有效改善患者腸黏膜屏障和調(diào)節(jié)腸道菌群，安全性好，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。