郭宥廷, 莊心宇, 劉榮宸，謝坤，高秀芳, 施海明

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科, 上海市, 200040

心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation, AF, 房顫）作為老年人最常見(jiàn)的心律失常，其發(fā)病率不僅會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而提高[1]，還會(huì)導(dǎo)致罹患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)驟升至5 倍左右[2]。鑒于左房的解剖結(jié)構(gòu)與卒中的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，由超聲所衡量的左房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）被認(rèn)為能夠反映卒中風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步改善CHA2DS2-VASc 評(píng)分的局限性[3-4]。

既往研究表明，LAD 增大與缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[5-6]，甚至?xí)殡S抗凝治療失敗，從而提高房顫患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。然而，亦有研究提出矛盾的觀(guān)點(diǎn)，即LAD 增大無(wú)法構(gòu)成缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-10]，也無(wú)法為房顫患者帶來(lái)卒中預(yù)測(cè)效益[11-12]。

為進(jìn)一步解決存在的爭(zhēng)議，并明確LAD 的預(yù)測(cè)作用，本研究旨在探討LAD 與非瓣膜性房顫患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并分析其對(duì)CHA2DS2-VASc評(píng)分的改善價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月-2018年12月就診于上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的房顫患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)（如有）。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性瓣膜性心臟?。恢兄林囟榷獍昊蛉獍攴戳鞑?；中至重度二尖瓣或三尖瓣狹窄??；既往實(shí)施瓣膜置換術(shù)；先天性心臟?。?擴(kuò)張性和肥厚性心肌?。?瓣膜性心房顫動(dòng)?；€(xiàn)資料內(nèi)容包含：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、藥物史、手術(shù)史以及超聲參數(shù)。

1.2 方法 從心臟內(nèi)科，神經(jīng)內(nèi)科，老年科等科室的病史數(shù)據(jù)庫(kù)中，提取具有心房顫動(dòng)和血栓栓塞性卒中診斷的病案首頁(yè)和出院記錄，采集相關(guān)基線(xiàn)資料。將信息嚴(yán)重缺失、符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行剔除，最終納入非瓣膜性房顫患者321 例。病例組有175 例, 具有缺血性卒中史的房顫患者，即為房顫伴卒中組（AFS 組）；對(duì)照組則選擇146 例同期入院，且無(wú)缺血性卒中史的房顫患者，即為房顫不伴卒中組（AFWS 組）。使用病例對(duì)照研究的方法回顧性分析2 組資料，所有流程均嚴(yán)格遵循醫(yī)院倫理規(guī)范和赫爾辛基宣言。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)定義 房顫確診需要滿(mǎn)足下述任1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）12 導(dǎo)聯(lián)心電圖明確診斷為房顫；（2）24 h 心電圖(Holter)顯示為房顫；（3）有規(guī)范完整入院房顫病史和用藥記錄。缺血性卒中確診需要滿(mǎn)足下述所有標(biāo)準(zhǔn)：（1）CT 或MRI 影像學(xué)檢查中顯示新發(fā)梗死灶；（2）由主治醫(yī)師以上級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確診；（3）診斷報(bào)告顯示血栓栓塞性或者心源性卒中。CHA2DS2-VASc評(píng)分及危險(xiǎn)因素均按照2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算和定義[13]，如缺血性卒中為首次發(fā)生，則不將其計(jì)算在評(píng)分內(nèi)。eGFR 采用針對(duì)中國(guó)人群的特定公式計(jì)算，即eGFR=175× (SCr/88.4)-1.234× (年齡)-0.179× (0.79 如女性)[14]。慢性腎臟病的定義為eGFR＜60 (mL/min/1.73m3)。超聲參數(shù)均由具備3年以上診療工作經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)醫(yī)師，在患者入院后的兩周內(nèi)進(jìn)行測(cè)量。LAD 的定義為左房的前后徑；LVEF 的定義為每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比；其余超聲指標(biāo)被用于排除可能會(huì)影響左房結(jié)構(gòu)大小的疾病（重點(diǎn)是排除二尖瓣狹窄）。其中，LAD 大小被進(jìn)一步劃分成3 個(gè)亞組，分別為正常(女性≤38 mm；男性≤40 mm)，輕度增大(女性39-42 mm；男性41-46 mm)，重度增大(女性≥43 mm；男性≥47 mm)[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±SD)表示，組間比較采用非配對(duì) 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料則以中位數(shù)[四分位間距]（M [IQR]）表示，并采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類(lèi)變量以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。采用單因素和多因素logistic 回歸分析評(píng)估不同影響因素與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。繪制ROC 曲線(xiàn)評(píng)估LAD 對(duì)CHA2DS2-VASc 評(píng)分的改善價(jià)值。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 AFS組具有較高的CHA2DS2-VAS評(píng)分，較多比例的慢性腎臟病和非卒中栓塞史，以及較大的LAD0.001)。其余指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 單因素logistic 回歸分析 對(duì)不同因素進(jìn)行單因素logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，非卒中栓塞史、慢性腎臟病、LAD、LAD 重度增大均與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)＜0.001)。其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 多因素logistic 回歸分析 選取具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，LAD重度增大在3 個(gè)模型中均與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)＜0.05），提示LAD 重度增大是房顫患者缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一方面，慢性腎臟病在模型1 和2 中顯示與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但在模型3中則不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 不同評(píng)分模型對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 在證實(shí)LAD是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素后，將LAD 納入至CHA2DS2-VASc 評(píng)分中，以觀(guān)察其對(duì)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，改良后的LAD+CHA2DS2-VASc 評(píng)分曲線(xiàn)下面積為0.629＜0.001)，提示其具有較好的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能。見(jiàn)表4。

3 討論

左房結(jié)構(gòu)重塑被認(rèn)為是房顫促使卒中形成的關(guān)鍵因素之一[16]。有研究表明，房顫會(huì)通過(guò)TGF- 信號(hào)通路，來(lái)激活心肌成纖維細(xì)胞，增加MMP-2 和MMP-9的分泌，從而引起左房纖維化和結(jié)構(gòu)重塑。這會(huì)進(jìn)一步造成血流停滯和內(nèi)皮功能損傷，并導(dǎo)致卒中和血栓栓塞形成的概率大幅度提高[16-17]。因此，LAD 作為反映左房結(jié)構(gòu)的首選指標(biāo)，被認(rèn)為能夠?yàn)轭A(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)帶來(lái)一定價(jià)值。Hamatani 等[6]2,731 例日本房顫人群進(jìn)行了平均965.5 d 的跟蹤觀(guān)察。結(jié)果表明，LAD增大是房顫患者缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ogata等[8]在另一項(xiàng)研究表明，即使有采取規(guī)范的抗凝治療措施，具有LAD 增大的房顫患者仍有較高的缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Hrynkiewicz-Szymanska 等[3]則指出，將LAD 增大結(jié)合CHA2DS2-VASc 評(píng)分后，其對(duì)卒中的預(yù)測(cè)效能得到進(jìn)一步提高。

表1 2 組基線(xiàn)資料比較

表3 多因素logistic 回歸分析

表4 不同評(píng)分模型對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

表2 單因素logistic 回歸分析

但迄今為止，一些研究也報(bào)道了對(duì)立的結(jié)果。Broughton 等[11]在近期對(duì)4 752 例房顫患者進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的隊(duì)列研究。結(jié)果顯示，LAD 增大無(wú)法構(gòu)成缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Froechlich 等[12]則在薈萃分析中指出，LAD 增大對(duì)房顫患者不具有任何卒中預(yù)測(cè)效益。此外，早期一些回顧性研究也顯示，在校正多個(gè)危險(xiǎn)因素后，LAD 增大與房顫患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[9-10]

無(wú)論如何，本研究顯示LAD 重度增大是非瓣膜性房顫患者缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與過(guò)去多數(shù)得出的結(jié)論一致[3,6-8]。另一方面，本研究還發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc 評(píng)分在納入LAD 后，可進(jìn)一步提高對(duì)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能，說(shuō)明 LAD 對(duì)CHA2DS2-VASc 評(píng)分具有一定的改善價(jià)值，并且有望為卒中危險(xiǎn)分層提供新的依據(jù)。

有幾種機(jī)制可以解釋本次發(fā)現(xiàn)。首先，LAD 增大可能是一種繼發(fā)于慢性高血壓的器官損害表現(xiàn)。由于循環(huán)長(zhǎng)期處于高阻力狀態(tài)，左室射血功能會(huì)受到影響，導(dǎo)致左室收縮末期容積增加，殘余血量增加，繼而加重左房的負(fù)荷，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)增大。因此LAD 增大或許實(shí)際反映的是高血壓的后期狀態(tài)。其次，由于房顫會(huì)引起自主神經(jīng)活動(dòng)的改變，腎功能會(huì)因RAAS 系統(tǒng)的過(guò)度激活而發(fā)生減退，繼而引起內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)激素代謝紊亂、亞臨床炎癥、貧血等一系列并發(fā)癥，而這也被認(rèn)為是導(dǎo)致結(jié)構(gòu)增大的原因[18-19]。另外，腎功能減退還會(huì)進(jìn)一步讓機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，從而造成血脂代謝紊亂，并加速粥樣硬化的進(jìn)展[20-21]。這種惡性循環(huán)的機(jī)制或許能解釋為什么LAD 增大在房顫患者較為普遍，并會(huì)引起缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。

本研究有幾點(diǎn)不足之處。第一，鑒于本研究資料納入的樣本量較少，且均來(lái)源于單中心的病史數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果可能存在一定的選擇性偏移。故未來(lái)需要實(shí)施大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。第二，左房容積參數(shù)（LAVi）被認(rèn)為能夠更精確地反映左房大小。但由于LAD 的證據(jù)較充分，也更易于獲取，本研究仍采用LAD 進(jìn)行分析。