焦艷妮 田向文 吳曼 趙靜 余江 李英

胎兒窒息引起的缺血、缺氧，一方面可通過損傷腦組織，影響新生兒智力發(fā)育，另一方面可通過損傷新生兒視網(wǎng)膜血管，影響視覺功能的發(fā)育，造成弱視[1，2]。臨床研究顯示視網(wǎng)膜血管出血與窒息程度正相關(guān)，即窒息越嚴重則出血越明顯，因此需重點開展胎兒臍血流監(jiān)測、胎心監(jiān)護等，以便密切關(guān)注窒息、缺氧情況，指導(dǎo)醫(yī)師準確判斷宮內(nèi)胎兒危險狀況[3]。通過評估胎兒窒息情況，采用合適的分娩方式，同時盡早眼底檢查，給予干預(yù)治療，可有效降低或者減輕新生兒視網(wǎng)膜出血。新生兒視網(wǎng)膜出血的關(guān)鍵在于血流動力學(xué)狀態(tài)的紊亂，如新生兒血管脆弱，經(jīng)產(chǎn)道分娩過程中長時間的產(chǎn)道擠壓導(dǎo)致血壓過高，可引起血管破損，分娩過程環(huán)境的變化可引起新生兒氧化應(yīng)激損傷，窒息導(dǎo)致的缺血缺氧可引起視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞壞死以及增加視網(wǎng)膜中央靜脈壓等[2，4，5]，因此調(diào)控視網(wǎng)膜毛細血管系統(tǒng)狀態(tài)對于緩解視網(wǎng)膜出血程度至關(guān)重要。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)作為血管系統(tǒng)正性調(diào)節(jié)因子，其在建立新生毛細血管網(wǎng)、保證氧氣和營養(yǎng)的輸送、降低血管阻力和改善內(nèi)皮損傷方面至關(guān)重要，文獻報道顯示其在臍血表達水平與窒息程度正相關(guān)，可通過調(diào)控血液分配從而改善組織的缺血缺氧狀態(tài)[6]。但關(guān)于VEGF與宮內(nèi)窒息胎兒視網(wǎng)膜出血的相互關(guān)系的報道并不多見，因此本文將通過不同分娩方式下臍血VEGF水平差異與新生兒視網(wǎng)膜出血程度的相關(guān)性作進一步探討。

資料與方法

一、基本資料

選取2016年10月至2018年12月期間在我院產(chǎn)科分娩的160例宮內(nèi)窒息胎兒，根據(jù)分娩方式分為陰道正常分娩組、陰道助產(chǎn)組、急診剖宮產(chǎn)組、擇期剖宮產(chǎn)組，每組各40例。男性新生兒100例，女性新生兒60例，平均胎齡( 38.32±2.78) 周，出生體質(zhì)重( 2993.64±539.38)g。4組新生兒的胎齡、出生體質(zhì)重、性別均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。所有新生兒由家長簽署知情同意書，獲得我院倫理委員會批準。

納入標準：①均符合 2016 年新生兒窒息診斷的專家共識[7]；②自然受孕，單胎，足月妊娠初產(chǎn)婦；③子宮及相關(guān)附件發(fā)育正常；④孕前、孕期及產(chǎn)后與我院檢查，且資料完整。

排除標準：①產(chǎn)婦伴隨妊娠期合并癥，如高血壓、高血糖等；②新生兒伴隨眼部疾病(先天性白內(nèi)障、眼部感染、眼部產(chǎn)傷)；③存在窒息、胎兒窘迫病史、先天性心臟病的新生兒。

表1 基線資料

二、調(diào)查和測試方法

每位孕產(chǎn)婦建立個人檔案，記錄妊娠期并發(fā)癥、最終分娩方式、新生兒情況等，其中新生兒經(jīng)陰道正常分娩為陰道正常分娩組，因?qū)m口未開全而行剖宮產(chǎn)分娩者為急診剖宮產(chǎn)組，擇期行剖宮產(chǎn)分娩者為擇期剖宮產(chǎn)組，行低位產(chǎn)鉗分娩者為陰道助產(chǎn)組。新生兒出生后立刻取臍動脈血各3 ml，各2份，其中一份不抗凝靜置30 min，另一份采用依地酸二鉀抗凝，均于4000 rpm轉(zhuǎn)速離心10 min，取上清-80 ℃ 保存待檢，用酶聯(lián)免疫吸附法測定所有血清中VEGF水平以及血漿腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平，檢測試劑盒購自于福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

采用三代廣域數(shù)字化眼底成像系統(tǒng)(美國Clarity醫(yī)療器械公司)行眼底檢查，若新生兒視盤邊界清楚，血管發(fā)育正常，且未見視網(wǎng)膜出血，則判斷為正常眼底，否則為視網(wǎng)膜出血眼底，并借助Egge法對新生兒視網(wǎng)膜出血程度進行分級。Ⅰ度：出血量較少，視乳頭周圍呈小點狀、線狀出血；Ⅱ度：出血量增多，最大出血面積低于1個視盤直徑，出血呈現(xiàn)火焰狀、斑片狀；Ⅲ度：出血面積超過1個視盤直徑，順著血管走向出現(xiàn)火焰狀、黃斑出血[8]。

根據(jù)新生兒Apgar評分將新生兒分為重度窒息(0～3分)、輕度窒息(4～7分)[9]。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、4組臍動脈血VEGF水平

4組臍動脈血VEGF水平差異顯著(P<0.05)，其中擇期剖宮產(chǎn)組最低，其次依次為陰道正常分娩組、急診剖官產(chǎn)組以及陰道助產(chǎn)組。見表2。

表2 各組臍動脈血VEGF水平

二、臍血VEGF水平與氧化應(yīng)激、窒息情況以及視網(wǎng)膜出血程度的相關(guān)性

本次實驗中以患者VEGF水平的中位數(shù)為分界線，超過該范圍則判定為高水平組，160例新生兒臍血VEGF水平中位數(shù)為250.83 pg/mL，高、低VEGF水平組例數(shù)分別88例、72例。高VEGF水平組血漿腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平顯著高于低VEGF水平組(P<0.05)，且新生兒窒息情況、視網(wǎng)膜出血程度較低VEGF水平組更為嚴重。見表3～5。

表3 不同臍血VEGF水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)

表4 不同臍血VEGF水平的新生兒窒息情況[n(%)]

表5 不同臍血VEGF水平的新生兒視網(wǎng)膜出血程度[n(%)]

三、新生兒視網(wǎng)膜出血的相關(guān)因素分析

共有93例新生兒存在視網(wǎng)膜出血，對影響新生兒視網(wǎng)膜出血的相關(guān)因素進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，提示VEGF、腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平以及窒息均可能影響新生兒視網(wǎng)膜出血 (P<0.05)。見表6。

表6 新生兒視網(wǎng)膜出血的相關(guān)因素分析(單因素分析)

對臍血VEGF、腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平以及窒息進行多因素Logistic回歸分析，表明臍血VEGF、腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺、窒均是新生兒視網(wǎng)膜出血的危險因素。見表7。

表7 新生兒視網(wǎng)膜出血的相關(guān)因素分析(多因素Logistic回歸分析)

討 論

新生兒視網(wǎng)膜出血是臨床常見的新生兒眼底疾病，通常認為與分娩方式、窒息有關(guān)，其中經(jīng)陰道順產(chǎn)分娩過程中由于胎頭易受產(chǎn)道擠壓，易引起胎頭軟組織出現(xiàn)損傷，由于新生兒的頭皮靜脈與顱內(nèi)靜脈相通，容易導(dǎo)致新生兒顱內(nèi)壓急劇升高，使得頭靜脈回流受到阻礙，靜脈壓也迅速增高，且新生兒毛細血管發(fā)育未完全，管壁較薄、彈性較差，故而容易損壞，從而出現(xiàn)眼底視網(wǎng)膜出血[10，11]。剖宮產(chǎn)分娩新生兒不經(jīng)過陰道，但不同類型剖宮產(chǎn)引起的發(fā)病率差異較大，如無明確剖宮產(chǎn)指征的孕婦擇期性剖宮產(chǎn)分娩的新生兒發(fā)病率顯著低于順產(chǎn)分泌新生兒，急診剖宮產(chǎn)發(fā)病率并不低于順產(chǎn)新生兒，分析認為急診剖宮產(chǎn)一般是在助產(chǎn)失敗的情況下選擇的方案，故而助產(chǎn)才是引起新生兒視網(wǎng)膜出血的關(guān)鍵因素。然而真空吸引助產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)發(fā)病率同樣差異較大，其中真空吸引助產(chǎn)更容易引起新生兒視網(wǎng)膜出血，故而單純從而產(chǎn)道擠壓的角度來描述新生兒視網(wǎng)膜出血已不足以解釋所有現(xiàn)象。血流動力學(xué)改變是引起新生兒視網(wǎng)膜出血的關(guān)鍵因素，其中VEGF是重要的調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)血管新生而參與血流重新分配，從而改善組織缺氧狀態(tài)和血管狹窄，可抑制內(nèi)皮細胞凋亡，從而減少視網(wǎng)膜血管損傷。王幽夢等研究發(fā)現(xiàn)窒息新生兒過臍血中VEGF水平顯著高于正常新生兒，可通過其水平的差異診斷新生兒窒息情況[6]。而窒息可引起新生兒視網(wǎng)膜缺氧，從而產(chǎn)生酸中毒，導(dǎo)致溶酶體破裂、細胞自溶，進而引起視網(wǎng)膜毛細血管壞死，最終引起視網(wǎng)膜出血，故而推測臍血中VEGF水平與新生兒視網(wǎng)膜出血存在一定關(guān)系。

本次實驗研究結(jié)果顯示4組臍動脈血VEGF水平差異顯著(P<0.05)，表明分娩方式可影響臍動脈血VEGF水平，其中高VEGF水平組血漿腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平顯著高于低VEGF水平組(P<0.05)，且高VEGF水平組新生兒窒息情況、視網(wǎng)膜出血嚴重程度明顯高于VEGF水平，說明VEGF水平與新生兒氧化應(yīng)激狀態(tài)狀態(tài)、窒息情況、視網(wǎng)膜出血存在明顯關(guān)系。分析認為分娩過程中由于新生兒生存環(huán)境的變化，機體容易產(chǎn)生適度的應(yīng)激反應(yīng)以更好的利于新生兒應(yīng)對環(huán)境的突變。其中陰道助產(chǎn)組由于產(chǎn)鉗的機械刺激以及長時間產(chǎn)道的擠壓，例如胎頭受壓可引起引起胎頭軟組織損傷，負壓吸引可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管淤積性出血等[3]，從而產(chǎn)生強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激機體產(chǎn)生大量的腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺，從而增強新生兒肺泡Ⅱ型細胞的成熟度，減少肺液，以及建立正常的呼吸反射，改善新生兒缺氧情況，從而緩和窒息引起的缺氧，降低視網(wǎng)膜出血風(fēng)險[12]。而擇期行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦自身無無明確剖宮產(chǎn)指征，避免了產(chǎn)道擠壓，同時術(shù)前采用椎管內(nèi)阻滯鎮(zhèn)痛，可一定程度抑制新生兒應(yīng)激反應(yīng)，故而臍血腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平低表達[13]。氧化應(yīng)激狀態(tài)的激活進一步促進自由基的產(chǎn)生，使得抗氧化系統(tǒng)、氧化系統(tǒng)失衡，故而造成組織、血管損傷，由于機體的自我調(diào)節(jié)作用，可刺激VEGF的產(chǎn)生，一方面通過提高血管通透性，使得炎性因子、氧化應(yīng)激因子被轉(zhuǎn)運至外周，同時促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，誘導(dǎo)血管新生，有利于營養(yǎng)、氧氣的供給，改善內(nèi)皮損傷以及降低血管阻力等[14]，以便減輕機體窒息情況和輕視網(wǎng)膜出血程度，故而高VEGF組新生兒氧化應(yīng)激狀態(tài)更明顯，導(dǎo)致窒息情況、視網(wǎng)膜出血程度更嚴重。

本次研究對臍血VEGF、腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平以及窒息進行多因素Logistic回歸分析，表明臍血VEGF、腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺水平越高，窒息越嚴重，則新生兒視網(wǎng)膜出血程度越嚴重，均是視網(wǎng)膜出血的危險因素。窒息引起機體缺氧，從而增加顱內(nèi)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性，導(dǎo)致腦脊液壓力增加和腦組織水腫，腦脊液可滲入視神經(jīng)鞘壓迫視網(wǎng)膜中央靜脈，從而引起視網(wǎng)膜靜脈高壓[3，15]，同時缺氧可反射性激活機體氧化應(yīng)激狀態(tài)，增加腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺的表達，兒茶酚胺類激素具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面通過調(diào)節(jié)呼吸功能而改善缺氧狀態(tài)，另一方面作用于脈絡(luò)膜血管上的腎上腺素能受體，導(dǎo)致增加脈絡(luò)膜毛細血管通透性，引起靜脈淤血，破壞血-視網(wǎng)膜屏障, 進而引起視網(wǎng)膜出血。機體在氧化應(yīng)激狀態(tài)刺激和產(chǎn)道壓力作用下，導(dǎo)致新生兒窒息、多臟器缺氧缺血等，VEGF作為正性調(diào)節(jié)因子，促進血管新生改善缺血區(qū)域灌注和供氧供血，以及通過誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1的表達[16]，改善細胞能量代謝，避免血管內(nèi)皮細胞損傷，減輕視網(wǎng)膜出血風(fēng)險。

綜上所述，宮內(nèi)窒息胎兒不同分娩方式通過影響機體氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而改變臍血VEGF水平，臍血VEGF水平與胎兒窒息、新生兒視網(wǎng)膜出血程度正相關(guān)，是引起新生兒視網(wǎng)膜出血的危險因素。