曾思雨 杜磊 邢怡橋

一、炎癥性腸病概述

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD)兩種慢性特發(fā)性炎癥性疾病，另外有7%-10%的未定型炎癥性腸病[1]。

IBD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)都在增長，但在人種和地域分布上存在顯著差異，西方國家患病率最高，但最近亞洲、中東、非洲和南美洲等地區(qū)的發(fā)病率也在迅速上升，在中國，城市化程度越高、經(jīng)濟發(fā)展越快的城市，發(fā)生率越高[2]。IBD典型癥狀包括腹痛、腹瀉、體重減輕、便血和嗜睡等，主要累及胃腸道系統(tǒng)，也可能影響其他器官系統(tǒng)，關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛表現(xiàn)最常見，但其他器官如肝、肺或胰腺也可涉及，25%～40%的IBD患者中可出現(xiàn)這些腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestations, EIMs)[3]。某些EIMs，例如外周關(guān)節(jié)炎、口腔阿弗他潰瘍、表層鞏膜炎和結(jié)節(jié)性紅斑，經(jīng)常與活動性腸道炎癥相關(guān)，并且通過治療腸道炎癥通?？筛纳粕鲜霭Y狀；而其他EIMs，例如葡萄膜炎和強直性脊柱炎，通常獨立于腸道炎癥活動而發(fā)生[4]。

二、EIMs 發(fā)病機制

目前對EIMs發(fā)病機制有多種解釋，但是尚未有定論。Hedin等[5]認為IBD中趨化因子和黏附分子的異位表達促進炎癥細胞向腸外部位的運輸，如MAdCAM-1可以使表達α4β7整聯(lián)蛋白的T細胞選擇性地轉(zhuǎn)運至腸外黏膜，另外，趨化因子CCL25也可以吸引表達CCR9的淋巴細胞的趨化運動。此外，Thomas等[6]的研究表明非特異性血管黏附分子VAP-1，促使淋巴細胞聚集到非腸道部位，導(dǎo)致腸外部位的炎癥，其在腸道、眼睛和關(guān)節(jié)的內(nèi)皮細胞共同表達。而Leandro等[7]認為人的結(jié)腸上皮自身抗原同時存在于皮膚、膽管、眼睛和關(guān)節(jié)等腸外器官。由于存在相同的抗原表位，患病的胃腸道粘膜可能引發(fā)腸外部位的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致抗原-抗體復(fù)合物沉積[8]。在IBD中，抗原呈遞細胞與輔助T細胞的相互作用導(dǎo)致巨噬細胞的活化，活化的巨噬細胞產(chǎn)生各種炎性細胞因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等。TNF通過與TNF受體家族的死亡受體結(jié)合而發(fā)揮作用，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶從而導(dǎo)致細胞凋亡。TNF還可以通過NF-kB途徑進一步增強炎癥反應(yīng)，使各種白細胞介素和趨化因子的上調(diào)。IBD的主要治療方案就是抑制TNF信號的傳導(dǎo)。有研究表明，抗TNF治療對大部分EIMs也有療效，因此TNF可能參與了EIMs的發(fā)病機制[6，8，9]。另外有研究表明，EIMs受遺傳因素的影響，HLA基因的遺傳變異會增加特定EIM的風險，如HLA-27與皮膚、關(guān)節(jié)和眼部表現(xiàn)相關(guān)，特別是軸性脊柱關(guān)節(jié)病和1型關(guān)節(jié)炎，而原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)的HLA-B8/DR3、1型關(guān)節(jié)炎的HLA-B35、2型關(guān)節(jié)炎的HLA-B44，經(jīng)證實都與EIMs相關(guān)[6]。

三、眼部表現(xiàn)

IBD的眼部表現(xiàn)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，一般癥狀為刺激、眼紅、眼痛及視物模糊等，視物變形和突發(fā)視力下降等癥狀少見[10]。原發(fā)性眼部表現(xiàn)發(fā)生在疾病發(fā)作期間，與疾病活動性相關(guān)，表現(xiàn)有結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、眼眶肌炎和視神經(jīng)病變等，其中表層鞏膜炎、鞏膜炎和前葡萄膜炎是IBD中最常見的眼部-腸外表現(xiàn)，發(fā)生在2%～6%的成人IBD患者中，在兒童中的患病率更高[11]。繼發(fā)性眼部表現(xiàn)由原發(fā)性眼部表現(xiàn)或IBD的治療所導(dǎo)致，可表現(xiàn)為白內(nèi)障、青光眼、干燥性角結(jié)膜炎、角膜軟化癥以及夜盲癥等[10]。

1.鞏膜病變；表層鞏膜炎是發(fā)生在富含血管的鞏膜表層結(jié)締組織的炎癥，是IBD最常見的并發(fā)癥，在CD中比在UC中更為常見，通常影響女性并且與IBD的活動性有關(guān)，往往反映腸道和其他腸外部位疾病活動度[4,12,13]。它的特征是單眼或雙眼急性充血伴有輕度刺激癥狀，表現(xiàn)為疼痛或灼熱感，表層鞏膜炎一般不會出現(xiàn)視力喪失、畏光或瞳孔對光反射消失，這是與鞏膜炎和葡萄膜炎鑒別的關(guān)鍵[3,7]。表層鞏膜炎作為一種自限性疾病，通常不需要特殊治療，冷敷或局部使用類固醇可以改善癥狀，局部使用非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)在部分病例中也有效，但使用NSAIDs可能與IBD的發(fā)作有關(guān)，所以應(yīng)謹慎使用[3]。而鞏膜炎是發(fā)生在鞏膜深部鞏膜外血管叢的炎癥，伴有顯著的疼痛和壓痛，可發(fā)生在IBD的靜止期[3,12]。治療通常使用局部皮質(zhì)類固醇或口服非甾體類藥物治療，但可能加重活動期IBD的病情，在嚴重的情況下有必要全身性使用類固醇或免疫抑制劑以防止病情復(fù)發(fā)，但是長期使用皮質(zhì)類固醇也會帶來一些副作用[7]。生物制劑是一種新的選擇，有研究表明，抗TNF藥物可以用來治療慢性非傳染性、非壞死性鞏膜炎[14]。

2.葡萄膜病變；IBD患者中通常有0.5%～3%會發(fā)生葡萄膜炎，在CD中較為常見且多為女性[4]。與UC相關(guān)的葡萄膜炎通常雙眼發(fā)病，發(fā)病隱匿并且持久，與IBD的活動并不相關(guān)，但是可以與其他EIM的活動性相關(guān)，特別是結(jié)節(jié)性紅斑和外周關(guān)節(jié)炎[15]。IBD患者的葡萄膜炎與HLA-B27密切相關(guān)，前葡萄膜炎是IBD中最常見的葡萄膜炎形式，通常表現(xiàn)為輕度前部非肉芽腫性葡萄膜炎，一般癥狀為視物模糊和畏光[13]。單眼受累一般局部使用類固醇，對于雙眼受累者，口服皮質(zhì)類固醇對眼部炎癥的初始控制至關(guān)重要[7]。Douglas等[16]的研究表明，口服皮質(zhì)類固醇治療可使視力損害的幾率降低93%，但在安全劑量下仍不足以控制炎癥。因此這意味著使用免疫抑制劑的必要性，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素等。

過去二十年來，針對TNF-α的單克隆抗體已被廣泛應(yīng)用，其中阿達木單克隆抗體是目前惟一獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于非感染性葡萄膜炎的生物制劑[16]。Laurent等[9]認為抗TNF藥物，如英夫利昔單克隆抗體、阿達木單克隆抗體的臨床益處可能不僅限于局部腸道效應(yīng)，而是可以擴展到改善或治愈IBD的EIMs等，其中包括眼部表現(xiàn)。Suhler等[17]的研究使用阿達木單克隆抗體治療31例難治性葡萄膜炎，結(jié)果顯示：68%的患者在治療10周后符合預(yù)定的臨床成功標準，39%的患者在1年時炎癥仍控制良好。另外，Jeffe等[18]的實驗證實，對于活動性非感染性葡萄膜炎患者，相比于安慰劑組，阿達木單克隆抗體組治療失敗的風險顯著降低。Nguyen等[19]對217名受試者的研究也表明，阿達木單克隆抗體顯著降低了非活動性、非感染性葡萄膜炎患者的炎癥發(fā)作或視力喪失的風險。一項針對131名平均年齡為27歲的患者的多中心前瞻性研究顯示：阿達木單克隆抗體顯著改善了前房和玻璃體炎癥，并且能夠減少皮質(zhì)類固醇的使用[20]。有人提出抗TNF-α治療與癌癥相關(guān)死亡風險增加有關(guān)，然而許多研究的樣本量太小、隨訪時間短，因此使用TNF-α所增加的死亡風險還需要進一步證實[21]。目前，維多利朱單克隆抗體是一種新型療法，通過拮抗α4β7整聯(lián)蛋白從而抑制腸道靶向白細胞遷移[22]。然而最近一項研究表示，相比抗TNF治療，維多利朱單克隆抗體會增加IBD患者發(fā)生EIMs的風險[39]。

3.視神經(jīng)病變；IBD患者的視神經(jīng)受累可能是由于以下原因引起：炎癥及缺血導(dǎo)致視神經(jīng)組織本身的損傷；顱內(nèi)高壓以及繼發(fā)于抗TNF藥物的使用[23]。Gupta等[24]的回顧性研究表明，與對照組相比IBD患者的脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎的發(fā)生率更高，并且視神經(jīng)炎在UC中更為常見。Nynne等[25]的研究表明，使用抗TNF治療的IBD患者組與對照組相比，脫髓鞘疾病相對風險可能增加2倍，但是絕對風險較低。而Alexandre等[26]認為仍然無法證明IBD患者的抗TNF治療是否與視神經(jīng)炎的高風險性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：IBD患者的缺血性視神經(jīng)病變可能是繼發(fā)于自身的高凝狀態(tài)或者是由于炎癥引起的視網(wǎng)膜血管的閉塞[23]。另外，Munk等[27]的研究認為，急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(acute macular neuroretinopathy, AMNR)可能與CD有關(guān)，而血小板減少和貧血引起的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜缺氧為潛在的發(fā)病因素。有研究表明：與一般人群相比，IBD患者急性動脈事件的總體風險增加，而且CD患者比UC患者的風險更高，這可能與動脈硬度增加和血管內(nèi)皮細胞功能障礙有關(guān)[28,29]。顱內(nèi)高壓也可能是IBD患者視神經(jīng)受累的原因之一，最常見的臨床特征是雙側(cè)視乳頭水腫，有人認為IBD患者的顱內(nèi)高壓是用于治療此類疾病的藥物引發(fā)，例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或皮質(zhì)類固醇治療的停藥[23]。而最近也有一項病例報告顯示，美沙拉嗪可以改善IBD患者的顱內(nèi)高壓癥狀[30]。所以對于IBD患者，應(yīng)該警惕顱內(nèi)高壓的發(fā)生。對于IBD患者的視神經(jīng)病變，推薦口服皮質(zhì)類固醇激素，而繼發(fā)于顱內(nèi)高壓的視神經(jīng)病變，口服乙酰唑胺或使用分流術(shù)減少腦脊液壓力有一定治療效果，視功能的預(yù)后取決于如何迅速有效地控制顱內(nèi)壓[23]。

4.眼眶病變；眼眶炎性假瘤是IBD罕見的EIMs，研究表明該病最常與CD相關(guān)且大多數(shù)患者為女性，多表現(xiàn)為疼痛、復(fù)視、眶周水腫、眼瞼下垂和視力下降[31]。眼眶肌炎是一種或多種眼外肌的急性或復(fù)發(fā)性炎癥，自1970年以來，已發(fā)表的文獻報道了17例與CD相關(guān)的眼眶肌炎和3例與UC相關(guān)的眼眶肌炎[23]。口服或者靜脈使用類固醇治療是眼眶炎性病變的一線治療，而阿達木單克隆抗體、英夫利昔單克隆抗體可以用來治療頑固性眼眶肌炎[32,33]。

5. 其他眼部并發(fā)癥；其他的眼部并發(fā)癥可由IBD的眼部原發(fā)表現(xiàn)或IBD的治療所導(dǎo)致。Ivanka等[34]認為慢性炎癥和美沙拉嗪、皮質(zhì)類固醇藥物的使用可導(dǎo)致白內(nèi)障(多為后囊性)和開角型青光眼。最近，Paul等[35]報道了使用拉坦前列素滴眼液治療青光眼會導(dǎo)致IBD炎癥的惡化。有研究表明，IBD患者行腸切除后因營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良可導(dǎo)致維生素A缺乏癥，繼而導(dǎo)致干燥性角結(jié)膜炎、角膜軟化癥以及夜盲癥[36]。Seo等[37]的研究認為，IBD患者的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞是凝血因子和血小板增多所致。即使沒有黃斑水腫，玻璃體內(nèi)注射地塞米松對于逆轉(zhuǎn)與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞是有效的[37]。而Ceresara等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組，40%的CD患者在角膜上皮基底部中具有高反射點，86.6%的CD患者發(fā)現(xiàn)了角膜細胞的活化，這可能是亞臨床炎癥的征兆。

四、小結(jié)

IBD患者的眼部表現(xiàn)是第三常見的EIMs，占所有EIMs的0.3%～13.0%，IBD中的眼部癥狀主要是非特異性的，可以在腸道受累之前、同時或之后發(fā)生[15,39]，臨床醫(yī)生有時無法意識到它們的相關(guān)性，因此建議所有IBD患者進行常規(guī)眼科篩查，及早發(fā)現(xiàn)并進行適當?shù)母深A(yù)是關(guān)鍵，及時正確的診斷和治療，大多數(shù)眼部癥狀都可以得到很大的改善，不會導(dǎo)致嚴重的后果。此外，在腸道炎癥發(fā)作之前識別IBD患者的危險因素可能有助于改善IBD的診斷以及眼部受累。