丁麗敏，趙紫燕，劉茜茜，劉榮霞

煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 新型制劑與生物技術(shù)藥物研究山東省高校協(xié)同創(chuàng)新中心 分子藥理和藥物評(píng)價(jià)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，煙臺(tái) 264005

迷迭香酸(rosmarinic acid)是由意大利科學(xué)家Scarpati在1985年首次從唇形科(Labiatae)植物迷迭香中分離得到的一種水溶性天然多酚酸，由一分子咖啡酸和一分子3，4-二羥基苯基乳酸酯化縮合而成，分子式為C18H16O8，結(jié)構(gòu)如圖1所示[1,2]。迷迭香酸廣泛存在于丹參[3]、薄荷[4]、迷迭香[5]、百里香[6]等唇形科植物中。迷迭香酸的藥理活性研究表明，其具有抗氧化[7]、抗炎[8]、抗腫瘤[9]、抗菌[10]等作用；最新研究表明，其還具有抗輻射[11]、抗糖尿病[12]以及抗心血管疾病[13]等藥理活性。雖然迷迭香酸具有廣泛的藥理活性，但極性大的特點(diǎn)影響了其在體內(nèi)的跨膜吸收[14]，導(dǎo)致體內(nèi)生物利用度較低，影響了其在臨床上的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用[15]。近年來(lái)，有研究報(bào)道通過(guò)對(duì)迷迭香酸側(cè)鏈上的羧基進(jìn)行酯化所得到的迷迭香酸衍生物[16,17]，改善了迷迭香酸極性大的特點(diǎn)，其中研究最多的是具有不同長(zhǎng)度烷基鏈的迷迭香酸烷基酯，結(jié)構(gòu)如圖2所示。在已報(bào)道文獻(xiàn)中，迷迭香酸烷基酯主要來(lái)自于化學(xué)合成，也有一部分短鏈烷基酯在植物中被發(fā)現(xiàn)。迷迭香酸烷基酯的藥理活性研究表明，其具有抗心血管疾病[18]、抗氧化[19]、抗菌[20]、抗炎[21]、抗過(guò)敏[22]等藥理活性，而且藥理活性隨著酯鏈的不同呈現(xiàn)不同的活性強(qiáng)度。本文主要對(duì)迷迭香酸烷基酯的來(lái)源和藥理活性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為迷迭香酸及其烷基酯在臨床上的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)。

圖1 迷迭香酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of rosmarinic acid

圖2 迷迭香酸烷基酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structure of alky rosmarinate

1 迷迭香酸烷基酯的來(lái)源

迷迭香酸烷基酯的來(lái)源主要有兩種途徑：從天然植物中提取和化學(xué)合成。通過(guò)對(duì)迷迭香酸烷基酯在植物中的提取方法和化學(xué)合成方法進(jìn)行總結(jié)，為快速、簡(jiǎn)便的獲取大量迷迭香酸烷基酯提供理論依據(jù)。

1.1 植物提取方法

在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，僅發(fā)現(xiàn)一些短鏈酯存在于植物中，例如迷迭香酸甲酯、乙酯、丁酯，其中迷迭香酸甲酯在鼠尾草[23]、百里香[24]、紫蘇[25]等唇形科植物中被廣泛發(fā)現(xiàn)。目前報(bào)道的從植物中獲取迷迭香酸烷基酯的方法主要有：微波輔助提取法[23]、加熱回流提取法[26]、減壓蒸餾法[27]、滲漉法[28]、大孔樹(shù)脂法[29]等；提取溶劑主要選擇乙醇[30]和甲醇[6]。對(duì)迷迭香酸烷基酯的提取方法進(jìn)行總結(jié)，有利于開(kāi)發(fā)一種快速、高效的提取方法，為發(fā)現(xiàn)更多存在于植物中的迷迭香酸烷基酯，提供理論依據(jù)。

1.2 化學(xué)合成方法

雖然有部分短鏈迷迭香酸烷基酯存在于植物中，但是其含量較低，種類少，為了滿足實(shí)驗(yàn)所需大量化合物的需求，目前主要采取化學(xué)合成手段，獲取大量的迷迭香酸烷基酯。迷迭香酸烷基酯主要由迷迭香酸和相應(yīng)的醇脫水縮合而成，已報(bào)道的化學(xué)合成方法的主要區(qū)別在于催化劑的選擇。迷迭香酸烷基酯的化學(xué)合成方法如表1所示，總結(jié)如下：(1)以強(qiáng)酸性磺酸樹(shù)脂Amberlite IR120H為催化劑，在55～70 ℃條件下，攪拌反應(yīng)4～21天，得到迷迭香酸烷基酯[17]。該方法可以合成具有較長(zhǎng)碳鏈的迷迭香酸烷基酯，所獲得化合物純度較高，但是耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)。(2)以濃硫酸為催化劑，攪拌反應(yīng)過(guò)夜，得到迷迭香酸乙酯[31]。該方法相對(duì)簡(jiǎn)單，但不適合合成具有較長(zhǎng)碳鏈的迷迭香酸烷基酯。(3)以鹽酸為催化劑，在室溫下反應(yīng)獲得迷迭香酸烷基酯，該方法和方法(2)類似[22]。(4)以氯化亞砜為催化劑，在N2和冰浴條件下，攪拌反應(yīng)18 h，得到迷迭香酸甲酯[21]。該方法操作復(fù)雜，毒性較大，但是選擇性好。(5)以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，加熱回流反應(yīng)48小時(shí)，得到迷迭香酸十二酯[32]。該方法操作簡(jiǎn)單，但是耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)。(6)以1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)為催化劑，在室溫下攪拌反應(yīng)，得到迷迭香酸烷基酯[33]。該方法相對(duì)簡(jiǎn)單，而且具有較好的選擇性，對(duì)于直鏈和支鏈的迷迭香酸烷基酯的合成都適用。本實(shí)驗(yàn)室對(duì)上述合成方法進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用方法(6)中的催化劑合成具有不同長(zhǎng)度碳鏈的迷迭香酸烷基酯效果較好，在4～8小時(shí)內(nèi)可以快速合成具有12個(gè)碳鏈以內(nèi)的迷迭香酸烷基酯，合成時(shí)間隨碳鏈的增長(zhǎng)而延長(zhǎng)。

表1 迷迭香酸烷基酯化學(xué)合成方法總結(jié)

續(xù)表1(Continued Tab.1)

方法Method催化劑Catalyst迷迭香酸烷基酯Alky rosmarinate反應(yīng)溫度及時(shí)間Reaction temperature and time3鹽酸Hydrochloric acid迷迭香酸甲、丙、己酯Methyl,propyl,hexyl rosmarinate室溫[22]Room temperature[22]4氯化亞砜Thionyl chloride迷迭香酸甲酯Methyl rosmarinateN2和冰浴;18小時(shí)[21]N2 and ice bath;18 h[21]5對(duì)甲苯磺酸p-Toluenesulfonic acid迷迭香酸十二酯Dodecyl rosmarinate加熱回流;48小時(shí)[32]Heating reflux;48 h[32]6EDC和DMAPEDC and DMAP迷迭香酸乙、丙、丁酯及其他支鏈酯Ethyl,propyl,butyl rosmarinate and other branched esters室溫[33]Room temperature[33]

2 迷迭香酸衍生物的藥理活性

迷迭香酸烷基酯具有廣泛的的藥理活性，總結(jié)見(jiàn)表2，詳細(xì)情況如下所述。

2.1 抗心血管疾病

2.1.1 抗血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖

動(dòng)脈血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)主要由血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)構(gòu)成，并控制著動(dòng)脈血管的張力[34,35]。血管內(nèi)皮的活化，會(huì)導(dǎo)致VSMC表型的轉(zhuǎn)化，造成VSMC過(guò)度增殖和遷移；VSMC的過(guò)度增殖和遷移會(huì)造成血管再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化[36]。因此，預(yù)防VSMC的過(guò)度增殖，是治療動(dòng)脈粥樣硬化的重要手段。在本實(shí)驗(yàn)室[18]的前期研究中，使用刃天青轉(zhuǎn)化法評(píng)價(jià)了迷迭香酸在血小板衍生因子(PDGF)刺激VSMC增殖的體外VSMC增殖模型中對(duì)VSMC的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸甲酯的IC50值為3.12 μmol/L，比迷迭香酸的IC50值5.79 μmol/L低約1.8倍，這表明迷迭香酸甲酯的抗VSMC活性強(qiáng)于迷迭香酸；而且在小鼠股動(dòng)脈套管損傷模型(mouse femoral artery cuff model)，迷迭香酸甲酯也顯示出對(duì)VSMC異常增殖的顯著抑制作用。

2.1.2 抗高血壓

Wicha等[31]通過(guò)“器官浴系統(tǒng)”(organ bath system)研究了迷迭香酸乙酯的抗高血壓活性及其作用機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸乙酯在內(nèi)皮完整的主動(dòng)脈環(huán)中可以降低由苯腎上腺素誘導(dǎo)的高血壓，并且呈劑量依賴性；其作用機(jī)制研究顯示，迷迭香酸乙酯主要通過(guò)控制電壓門控鉀通道的開(kāi)放以及細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+的釋放和阻斷細(xì)胞外Ca2+的流入等內(nèi)皮依賴性途徑，誘導(dǎo)主動(dòng)脈環(huán)松弛，從而降低血壓。

2.1.3 抗缺血性損傷

缺血性腦卒中是造成人死亡的主要疾病之一[37]。Wu等[38]研究了迷迭香酸丁酯對(duì)氧和葡萄糖剝奪及過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸丁酯通過(guò)同時(shí)抑制缺血性神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥兩個(gè)途徑抑制SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的死亡；進(jìn)一步的作用機(jī)理研究表明，迷迭香酸丁酯主要通過(guò)下調(diào)促凋亡蛋白Baxandp53的表達(dá)，并上調(diào)抗凋亡蛋白磷酸化死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)的表達(dá)，抑制iNOS和環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)，抑制NO、IL-1β、PGE2和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放從而達(dá)到抗缺血性損傷的目的。

2.1.4 抗血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，從而誘發(fā)一系列的心血管疾病，危害人體健康[39]。Shen等[40]研究發(fā)現(xiàn)，雖然迷迭香酸及其乙酯均以劑量依賴性方式升高抗細(xì)胞凋亡因子Bcl-2表達(dá)并降低促細(xì)胞凋亡因子Bax表達(dá)，從而減弱高葡萄糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，但是分子對(duì)接分析預(yù)測(cè)顯示，迷迭香酸乙酯比迷迭香酸對(duì)蛋白激酶B(Akt)的親和力更強(qiáng)，因此迷迭香酸乙酯對(duì)高糖誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926損傷的抑制作用強(qiáng)于迷迭香酸；其作用機(jī)制研究表明，迷迭香酸乙酯主要通過(guò)減少活性氧(ROS)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)PI3K / Akt / Bcl-2通路、核因子-κB(NF-κB)通路和c-Jun N-末端激酶(JNK)通路，從而達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的目的。Zeng等[41]研究也發(fā)現(xiàn)，從天竺葵植物中分離得到的迷迭香酸乙酯對(duì)α-葡萄糖苷酶和高葡萄糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)損傷，具有很好的抑制作用。迷迭香酸乙酯有望作為糖尿病引發(fā)的心血管疾病的候選藥物進(jìn)行深入研究。

2.2 抗氧化

機(jī)體發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)的氧化及重要酶活性的喪失，造成機(jī)體功能紊亂，從而引發(fā)疾病的產(chǎn)生。因此，發(fā)現(xiàn)具有較好抗氧化活性的化合物是治療疾病的關(guān)鍵[42]。目前研究化合物抗氧化能力的方法主要有：氧自由基吸收能力； 2，2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)自由基的清除能力；鐵還原抗氧化能力等[17]。

Ding等[43]從牛至中分離得到迷迭香酸甲酯，并通過(guò)DPPH自由基清除、ABTS +自由基陽(yáng)離子清除、金屬離子螯合及脂質(zhì)過(guò)氧化等體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估了其抗氧化活性；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸甲酯具有較好的抗氧化活性。Lecomte等[17]通過(guò)化學(xué)合成得到具有不同側(cè)鏈長(zhǎng)度(碳鏈長(zhǎng)度1～20)的迷迭香酸烷基酯，并通過(guò)DPPH自由基清除實(shí)驗(yàn)評(píng)估了其抗氧化能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用相同摩爾量化合物的情況下，迷迭香酸十二酯清除DPPH的量(12.36 ± 0.19 mol)大約是迷迭香酸清除DPPH量(9.78 ± 0.06 mol)的1.3倍，迷迭香酸十二酯的抗氧化活性強(qiáng)于迷迭香酸。Lecomte等[44]通過(guò)過(guò)氧化氫酶(CAT)活性測(cè)定法，評(píng)估迷迭香酸烷基酯(甲酯、丁酯、辛酯、十二酯、十六酯、十八酯、二十酯)在乳液中的抗氧化能力隨碳鏈長(zhǎng)度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸烷基酯的抗氧化活性隨碳鏈的增長(zhǎng)呈拋物線增長(zhǎng)趨勢(shì)，辛酯的抗氧化活性最高。Lee等[45]比較了迷迭香酸衍生物在核黃素存在的O/W乳液中的抗氧化活性隨其酯鏈長(zhǎng)度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸丁酯、辛酯和十二酯顯示出比迷迭香酸及其他烷基酯更好的抗氧化活性。研究結(jié)果表明迷迭香酸烷基酯需要合適的非極性基團(tuán)才能展示出最大的抗氧化活性，而且迷迭香酸烷基酯抗氧化活性的大小與檢測(cè)方法及實(shí)驗(yàn)條件有一定關(guān)系。

Panya等[46]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在α-生育酚存在的O/W乳液中，所有烷基酯均顯示與其具有拮抗作用，只有迷迭香酸顯示協(xié)同作用；該結(jié)果可能是由于α-生育酚促進(jìn)了迷迭香酸轉(zhuǎn)化為咖啡酸，這種咖啡酸的形成是迷迭香酸和α-生育酚產(chǎn)生協(xié)同抗氧化活性的原因，因?yàn)樾纬闪硗獾目寡趸瘎┛梢赃M(jìn)一步提高乳液的抗氧化性。

2.3 抗炎

Kang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸甲酯對(duì)骨膠原誘導(dǎo)的風(fēng)濕病模型小鼠具有較好的抗風(fēng)濕作用，其機(jī)制主要是通過(guò)抑制細(xì)胞炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-2的釋放和T細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。So等[47]研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸甲酯在RAW 264.7細(xì)胞中可以抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的一氧化氮的產(chǎn)生及促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-10，單核細(xì)胞趨化蛋白-1，干擾素-β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的釋放，其還可以抑制NF-κB的激活，從而達(dá)到抗炎活性；其作用通道研究表明，迷迭香酸甲酯主要通過(guò)同時(shí)誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(HO-1)和抑制骨髓分化初級(jí)應(yīng)答基因88(MyD88)依賴性和非依賴性途徑，達(dá)到抗炎目的。

Thammason等[32]研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸乙酯可以有效抑制LPS誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞的一氧化氮(NO)和前列腺素-2(PGE2)的產(chǎn)生，而且，其對(duì)NO和PGE2的抑制活性是陽(yáng)性藥地塞米松的2倍；其作用機(jī)制研究表明其可能通過(guò)部分下調(diào)NF-κB的激活抑制NO和PGE2的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療肺部炎癥的目的。

2.4 抗菌

Amin等[48]研究發(fā)現(xiàn)，HyptisatrorubensPoit中的迷迭香酸及其甲酯具有較好的抗菌活性，尤其是抗革蘭陽(yáng)性菌活性；通過(guò)使用純化合物處理致病菌發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸甲酯的抗菌活性強(qiáng)于迷迭香酸，而且迷迭香酸甲酯的殺菌速率與其作用時(shí)間依賴性更強(qiáng)。Suriyarak等[49]研究了迷迭香酸烷基酯的抗葡萄球菌LTH1502和大腸桿菌K-12 LTH4263活性隨碳鏈鏈長(zhǎng)度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)迷迭香酸烷基酯僅對(duì)葡萄球菌LTH1502產(chǎn)生抗菌活性，而且當(dāng)碳鏈長(zhǎng)度低于8個(gè)碳或者高于12個(gè)碳時(shí)抗菌活性較差；分別在葡萄球菌LTH1502的滯后期、靜止期和指數(shù)期用迷迭香酸烷基酯進(jìn)行處理，結(jié)果迷迭香酸僅對(duì)靜止期的細(xì)菌有抑制作用，而迷迭香酸甲酯和十二酯對(duì)三個(gè)時(shí)期的細(xì)菌均有抑制作用；通過(guò)熒光顯微鏡的觀察可知，各化合物與細(xì)菌的相互作用不同，從而導(dǎo)致了其抗菌活性的不同。Suriyarak等[20]研究了PH、鹽的種類和濃度對(duì)迷迭香酸及其十二酯抗葡萄球菌LTH1502活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸的抗菌活性受PH、鹽的種類和濃度影響較大，迷迭香酸十二酯不受影響；迷迭香酸十二酯的抗菌活性高于迷迭香酸，是由于酯化增加了化合物對(duì)細(xì)胞膜的親和力及降低了化合物對(duì)改變其電荷的環(huán)境條件變化的敏感性，從而達(dá)到較好的抗菌活性。

2.5 其他

Rauf等[50]研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香甲酯對(duì)碳酸酐酶-Ⅱ具有較好的抑制活性(IC50= 39.50 ± 1.14 μmol/L)，可作為潛在的利尿劑、抗青光眼和抗癲癇藥進(jìn)行進(jìn)一步的研究。Kang等[51]研究發(fā)現(xiàn)，在醛糖還原酶活性抑制實(shí)驗(yàn)中，迷迭香酸甲酯和乙酯的IC50值分別為0.060 ± 0.002和0.100 ± 0.002 μmol/L，比迷迭香酸的IC50值(0.300 ± 0.022 μmol/L)分別低5倍和3倍，這表明迷迭香酸甲酯和乙酯對(duì)醛糖還原酶活性的抑制作用強(qiáng)于迷迭香酸。Zhu等[22]通過(guò)檢測(cè)白血病細(xì)胞(RBL-2H3)的β-氨基己糖苷酶釋放量，評(píng)估迷迭香酸及其甲酯、丙酯、己酯的抗過(guò)敏活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)迷迭香酸丙酯(IC50= 23.7 μmol/L)展現(xiàn)出最好的抗過(guò)敏活性，是迷迭香酸(IC50= 1.31 mmol/L)抗過(guò)敏活性的55.4倍。Sherratt等[52]研究了迷迭香酸烷基酯的碳鏈的長(zhǎng)度對(duì)其抗氧化和干擾膜膽固醇結(jié)構(gòu)域形成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸辛酯表現(xiàn)出最大的抗氧化活性，并且顯著抑制膜膽固醇結(jié)構(gòu)域的形成，迷迭香酸烷基酯的抗氧化和干擾膜膽固醇結(jié)構(gòu)域形成活性不隨碳鏈長(zhǎng)度的增長(zhǎng)而增強(qiáng)，與其能夠進(jìn)入脂質(zhì)雙層以捕獲細(xì)胞內(nèi)自由基的適宜碳鏈長(zhǎng)度有關(guān)。Wang等[53,54]發(fā)現(xiàn)迷迭香酸甲酯對(duì)6-羥基多巴胺和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的帕金森大鼠模型有很好的治療作用，其主要作用機(jī)制可能是通過(guò)抗氧化和抗炎作用達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用。另外，Cao等[55]發(fā)現(xiàn)迷迭香酸乙酯同樣對(duì)MPTP誘導(dǎo)的帕金森大鼠模型有很好的治療作用，其可能作用機(jī)制與迷迭香酸甲酯一致。

表2 迷迭香酸烷基酯藥理活性總結(jié)

3 結(jié)語(yǔ)

迷迭香酸作為一種天然水溶性酚酸，雖然其具有廣泛的藥理活性，但是在體內(nèi)吸收困難，生物利用度低，極大的限制了其進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)利用。迷迭香酸烷基酯是對(duì)迷迭香酸的極性羧基進(jìn)行酯化所產(chǎn)生的衍生物，而且部分短鏈烷基酯曾在植物中被發(fā)現(xiàn)，也屬于天然酚酸類化合物。迷迭香酸烷基酯的藥理活性研究表明，其保留了迷迭香酸抗心血管疾病、抗氧化、抗炎、抗菌、抗過(guò)敏等廣泛的藥理活性，而且某些迷迭香酸烷基酯的藥理活性強(qiáng)于迷迭香酸。在抗氧化、抗菌和抗過(guò)敏等藥理活性實(shí)驗(yàn)中，迷迭香酸烷基酯的活性隨其烷基鏈長(zhǎng)度的變化呈現(xiàn)一種拋物線增長(zhǎng)趨勢(shì)。目前，有關(guān)迷迭香酸烷基酯的研究主要局限于體外或體內(nèi)藥理活性等的基礎(chǔ)研究。要將迷迭香酸烷基酯應(yīng)用于臨床疾病的治療，還需要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)研究等方面的工作，為其相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)提供研究基礎(chǔ)。