王巧云，郭延云，葉景璐，張德園，鐘興，潘天榮

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥）

0 引言

隨著國人健康體檢意識(shí)增強(qiáng)及高頻超聲儀器設(shè)備不斷提升，甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率可達(dá)19-67%，其中約5%-15%為惡性病變[1]。近年來有文獻(xiàn)顯示甲狀腺微小乳頭狀癌的增速最快，但存在過度診斷問題[2-3]。因此術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別甲狀腺微小癌高危人群具有重要臨床意義。本文針對(duì)甲狀腺微小結(jié)節(jié)采用FNAC 及建立危險(xiǎn)評(píng)分模型，探討兩者聯(lián)合對(duì)微小甲狀腺乳頭狀癌的綜合診斷效能。

1 研究內(nèi)容

1.1 研究對(duì)象

選取2016 年4 月至2018 年7 月于我院內(nèi)分泌科行FNAC 檢查的甲狀腺微小結(jié)節(jié)患者209 例，其中需剔除了FNAC 標(biāo)本不滿意（27 例）及FNAC 結(jié)果陰性隨訪過程失訪患者（11 例），最終共納入171 例。女性108 例，男性63 例，年齡20-70 歲，平均年齡46.9±12.3 歲。其中經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)甲狀腺微小乳頭狀癌35 例。所有患者在FNAC 及手術(shù)之前均提供書面知情同意書。

1.2 TI-RADS 系統(tǒng)[4]

該系統(tǒng)用于超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)，是目前臨床公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共分為1-5 類，其中4 類的惡性風(fēng)險(xiǎn)5%-85%，建議穿刺活檢或手術(shù)治療，惡性風(fēng)險(xiǎn)跨度較大，極易存在過度醫(yī)療，故本文選擇TI-RADS 4 類的甲狀腺結(jié)節(jié)行FNAC 及建立危險(xiǎn)評(píng)分模型。

1.3 建立危險(xiǎn)評(píng)分模型

近年來有學(xué)者綜合患者病史、影像學(xué)及血清學(xué)指標(biāo)，建立了甲狀腺結(jié)節(jié)量化評(píng)分系統(tǒng)。該系統(tǒng)顯著提高甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性，且可在患者床旁進(jìn)行，成本相對(duì)較低[5]。而本文在該理論基礎(chǔ)上，建立了危險(xiǎn)評(píng)分模型。并根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其與甲狀腺癌相關(guān)性研究[6-9]，將危險(xiǎn)因素分為低、中、高危風(fēng)險(xiǎn)因素，并分別賦值1 分、2 分、3 分。危險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)如表1。

根據(jù)每個(gè)危險(xiǎn)因素賦值計(jì)算各個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)分值，將最低和最高值相加獲得綜合評(píng)分分值區(qū)域，按照綜合分值劃分為低、中、高危三組。

表1 危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)

1.4 FNAC 檢查

患者平臥位，充分暴露穿刺部位，并于碘伏消毒，操作者右手持日本八光專業(yè)甲狀腺穿刺針23g，在超聲引導(dǎo)下穿刺，抽吸細(xì)胞直接均勻涂片2 張，后固定于95%乙醇中，HE 染色行顯微鏡檢，穿刺部位按壓15-30 分鐘。FNAC 結(jié)果按照美國Bethesda 報(bào)告系統(tǒng)[10]分類：①標(biāo)本無法診斷或滿意；②良性；③意義不明確的非典型細(xì)胞病變或?yàn)V泡性病變；④濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤；⑤可疑惡性；⑥惡性。其中將可疑惡性及惡性歸類為FNAC 陽性，其余歸類為FNAC 陰性。

1.5 結(jié)果判定

本文結(jié)節(jié)惡性診斷金標(biāo)準(zhǔn)：FNAC 結(jié)果惡性的結(jié)節(jié)，則術(shù)后組織病理結(jié)果為甲狀腺微小乳頭狀癌，結(jié)節(jié)良性診斷金標(biāo)準(zhǔn)：①兩次及以上的FNAC 結(jié)果陰性；②FNAC 結(jié)果陰性，6 個(gè)月后彩超隨訪結(jié)節(jié)大小未見增大；③手術(shù)組織病理學(xué)陰性。

圖1 TI-RADS 系統(tǒng)與危險(xiǎn)評(píng)分模型的ROC 曲線

1.6 研究方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，組間比較用卡方檢驗(yàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)評(píng)分模型和TI-RADS 比較敏感度,特異度,準(zhǔn)確性,繪制ROC 曲線，計(jì)算AUC。采用z 檢驗(yàn)比較ROC 曲線的AUC，P值＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并利用危險(xiǎn)評(píng)分模型及FNAC 結(jié)果，建立Logistic 回歸分析模型，比較危險(xiǎn)評(píng)分模型、FNAC 及兩者聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確度。

2 研究結(jié)果

2.1 TI-RADS 分類與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性

以TI-RADS 系統(tǒng)為分類標(biāo)準(zhǔn)，TI-RADS 4a、4b、4c 的惡性率分別為5.0%、38.5%、71.4%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）（見表2）。TI-RADS 系統(tǒng)ROC 曲線提示其最佳截點(diǎn)值在4a 與4b 之間。TI-RADS4a 類結(jié)節(jié)定義為良性，TI-RADS4b 及TI-RADS4c 類結(jié)節(jié)定義為惡性，計(jì)算ROC 曲線下面積、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別是79.0%（95% 置信區(qū)間0.707-0.873）、87.5%、69.1%、72.5%、41.6%、94.9%。

表2 TI-RADS 系統(tǒng)

2.2 危險(xiǎn)評(píng)分模型與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性

依據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素與甲狀腺癌相關(guān)性程度，從而建立的危險(xiǎn)評(píng)分模型，低、中、高危組的惡性率分別為2.5%、55.0%、90.9%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）（見表3）。危險(xiǎn)評(píng)分模型ROC 曲線提示其最佳截點(diǎn)是8。將總分在8 分及以內(nèi)的結(jié)節(jié)定義為良性，8 分以上的結(jié)節(jié)定義為惡性，計(jì)算ROC 曲線下面積、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別是94.2%（95%置信區(qū)間0.900-0.984）、85.7%、91.2%、90.0%、71.4%、96.1%。

表3 危險(xiǎn)評(píng)分模型

2.3 TI-RADS 系統(tǒng)與危險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)甲狀腺癌診斷效應(yīng)

對(duì)于171 個(gè)微小甲狀腺結(jié)節(jié)，危險(xiǎn)評(píng)分模型具有更高的特 異 性（91.2%vs69.% P＜0.005）、陽 性 預(yù) 測(cè) 值（71.4%vs41.6% P＜0.005）、準(zhǔn) 確 性（90.0%vs72.5% P＜0.005）及 曲 線 下 面積（94.2%vs79.0% Z=3.04）（見圖1），而TI-RADS 系統(tǒng)具有較高的敏感度，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（見表4）。

2.4 FNAC 結(jié)果與病理結(jié)果的相關(guān)性

甲狀腺微小結(jié)節(jié)FNAC 陽性患者39 例，其中術(shù)后28 例證實(shí)微小乳頭狀癌，余為良性結(jié)節(jié)；FNAC 細(xì)胞學(xué)陰性且1 年后門診隨訪彩超患者132 例，其中隨訪過程中7 例甲狀腺結(jié)節(jié)變大，且術(shù)后病理證實(shí)微小乳頭狀癌，余結(jié)節(jié)大小未見明顯變化（見表5）。計(jì)算出FNAC 的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別是80%、91.9%、89.5%、71.8%、94.7%。

表4 TI-RADS 系統(tǒng)與危險(xiǎn)評(píng)分模型

表5 細(xì)針穿刺結(jié)果與病理結(jié)果比較

表6 危險(xiǎn)評(píng)分模型聯(lián)合FNAC 診斷的二元Logistic 回歸分析

表7 聯(lián)合診斷結(jié)果與病理結(jié)果比較

表8 危險(xiǎn)評(píng)分模型、FNAC 及兩者聯(lián)合診斷效應(yīng)評(píng)價(jià)

3 討論

甲狀腺微小乳頭狀癌是指直徑在10mm 之內(nèi)，組織病理學(xué)乳頭狀癌的甲狀腺惡性腫瘤。具有生長緩慢、預(yù)后良好等生物學(xué)特性，其過度診治一直臨床的研究熱點(diǎn)。

甲狀腺彩超具有無創(chuàng)、便捷等優(yōu)勢(shì)，是目前臨床評(píng)估甲狀腺微小結(jié)節(jié)的首選。Kwak 等人[11]總結(jié)了6 種主要超聲征象，制定了TI-RADS 分類。該分類目前被多數(shù)國家采用且認(rèn)可。有研究[12]顯示TI-RADS 分類對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的曲線下面積0.68、敏感度92.0%、特異度62.0%、和準(zhǔn)確性68.4%。與本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相仿。2017 年ATA 再提出ACR TI-RADS 系統(tǒng)[13]，系統(tǒng)納入結(jié)節(jié)成分、回聲、形態(tài)、邊緣、鈣化強(qiáng)回聲等5 項(xiàng)超聲征象，并根據(jù)與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)程度，將上述各項(xiàng)分別賦值，將甲狀腺結(jié)節(jié)分為TR1-TR5 級(jí)。趙新保的回顧性研究[14]，分析了454 個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲圖像，發(fā)現(xiàn)TI-RADS 分類與ACR TI-RADS 分類診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但ACR TI-RADS 分類在不同級(jí)別超聲對(duì)相同結(jié)節(jié)的診斷結(jié)果的一致性方面更好。甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷由定性轉(zhuǎn)向定量診斷。本文綜合了患者年齡、性別、BMI、家族史、2 型糖尿病、血清學(xué)指標(biāo)、彩超征象等危險(xiǎn)因素。建立的危險(xiǎn)評(píng)分模型較TI-RADS 分類具有更高的特異性及準(zhǔn)確性，表明危險(xiǎn)評(píng)分模型表示可良好的預(yù)測(cè)TI-RADS4 類甲狀腺微小結(jié)節(jié)的良惡性。

針對(duì)超聲分類高的甲狀腺微小結(jié)節(jié)，F(xiàn)NAC 可行進(jìn)一步檢查。但關(guān)于FNAC 對(duì)10mm 以下甲狀腺結(jié)節(jié)診斷價(jià)值仍存在爭議，Zhong 等人[15]比較了US-FNAC 對(duì)344 個(gè)不同大小(5.0 mm, 5.1-10.0 mm, 10.0 mm)甲狀腺結(jié)節(jié)的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)FNAC 對(duì)不同大小的甲狀腺結(jié)節(jié)診斷效果相似。一項(xiàng)對(duì)105 例甲狀腺小結(jié)節(jié)進(jìn)行的研究[16]，表明FNAC 與術(shù)后組織病理學(xué)密切相關(guān)，F(xiàn)NAC 的準(zhǔn)確度89.6%。本研究得出的準(zhǔn)確性與該文獻(xiàn)相仿。FNAC 聯(lián)合危險(xiǎn)評(píng)分模型的回歸模型擬合度的ROC 曲線下面積0.967，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度達(dá)到93.0%，均高于單一的診斷價(jià)值。說明危險(xiǎn)評(píng)分模型聯(lián)合FNAC 能提高甲狀腺微小結(jié)節(jié)良惡性診斷，減少不必要的手術(shù)。

甲狀腺微小乳頭狀癌是甲狀腺乳頭狀癌的一個(gè)特殊亞型，臨床特點(diǎn)是發(fā)病隱匿，生長緩慢，且預(yù)后極佳。其疾病特異性死亡率＜1%，2015 年ATA 修訂的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》指出，微小乳頭狀癌不伴腺體外侵犯者可先行觀察，而非積極手術(shù)治療[17]。基于本文結(jié)果，建議TI-RADS4 類微小結(jié)節(jié)先行危險(xiǎn)評(píng)分模型，結(jié)節(jié)總分≤8.0 分的定期門診評(píng)估，結(jié)節(jié)總分＞8.0 分的再行FNAC，細(xì)胞學(xué)結(jié)果惡性的建議手術(shù)治療。

但本實(shí)驗(yàn)尚存在一定局限性：首先，這項(xiàng)研究的患者數(shù)量相對(duì)較少，不能確定這些患者是否代表了一般人群。第二，較多良性結(jié)節(jié)沒有手術(shù)證實(shí)。總之，本文研究顯示危險(xiǎn)評(píng)分模型聯(lián)合FNAC可提高對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)惡性預(yù)測(cè)，減少臨床過度治療。