肖晏嬰，黃德紅，王洪軍，何藝輝

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441000；2.襄陽(yáng)市中醫(yī)藥研究所，湖北 襄陽(yáng) 441000)

丹七片為我院自制制劑，全方由丹參、三七和冰片組成，功效為活血化瘀、理氣止痛，主治胸肋憋悶、心絞痛。由于此片劑為半浸膏片[1]，中藥浸膏有很強(qiáng)的吸濕性，且此片劑的包衣為傳統(tǒng)的糖衣，需要經(jīng)過(guò)制備粉衣層、糖衣層、色素層及打光等工序，勞動(dòng)強(qiáng)度高，車間粉塵大，生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，產(chǎn)品的部分質(zhì)量指標(biāo)受個(gè)人操作技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)影響較大，包衣較厚且增重較多[2]，嚴(yán)重影響素片內(nèi)主要藥物成分的溶解釋放，同時(shí)糖衣片易吸潮、霉變，產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差。為解決丹七片包衣的一系列質(zhì)量問題，本研究對(duì)丹七糖衣片的生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，選擇了胃溶型聚丙烯樹脂作為包衣材料，可有效解決上述問題。薄膜包衣材料安全無(wú)毒，物料化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能較好地隔絕空氣和水分，同時(shí)薄膜衣膜有良好的可塑性，片劑增厚、增重少，易于患者服用。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

BG-80型高效包衣機(jī)(南京凱歐機(jī)械制造有限公司)；BT100S型調(diào)速型蠕動(dòng)泵(保定雷弗流體科技有限公司)；ZP19型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海信源制藥機(jī)械有限公司)；ZB-1E型供應(yīng)智能崩解儀(河南泰斯特儀器有限公司)；Agilent 1260 Infinity型高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司)；AL204電子天平(METTLER TOLED GROUP)。素片片芯由襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供。

1.2 試藥

胭脂紅胃溶水溶型薄膜包衣預(yù)混劑(山東聊城阿華制藥股份有限公司)；丹參酮ⅡA對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究所，批號(hào)：181322-201711)；中藥飲片均購(gòu)于康正醫(yī)藥有限公司，由襄陽(yáng)市中醫(yī)院藥學(xué)部藥檢室鑒定和檢驗(yàn)，均符合《中國(guó)藥典》2015年版(一部)的規(guī)定。甲醇為色譜純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

按照薄膜包衣片外觀整潔度、片重差異、崩解時(shí)限、含量均勻度、吸濕率、臨界相對(duì)濕度等質(zhì)量要求[3]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際選取丹七薄膜片的吸濕率、崩解時(shí)限和包衣合格率為包衣工藝考察指標(biāo)。素片經(jīng)過(guò)薄膜包衣后穩(wěn)定性增強(qiáng)便于后期貯存，且吸濕率顯著降低對(duì)片劑質(zhì)量影響較大，故權(quán)重系數(shù)定為4；崩解時(shí)限影響到藥物有效成分的釋放，故權(quán)重系數(shù)定為3；包衣合格率影響成品的外觀，指標(biāo)權(quán)重系數(shù)定為3[4]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。片劑的穩(wěn)定性關(guān)系到片劑的有效期，丹參中的有效成分丹參酮ⅡA受到溫度和水分的影響產(chǎn)生不穩(wěn)定，因此將丹參酮ⅡA的含量作為穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察指標(biāo)。

表1 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2.1 吸濕率的測(cè)定

將底部放有氯化鈉飽和溶液的玻璃干燥器于25 ℃放置2 d(相對(duì)濕度為75%)，取兩種干燥工藝的精密稱重的粉末平鋪于已恒重的稱量瓶?jī)?nèi)，厚度約為2 mm，開蓋置于玻璃干燥器并定時(shí)稱重，計(jì)算吸濕率：

2.2 崩解時(shí)限的測(cè)定

取供試品10片，分別置于上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，測(cè)定崩解時(shí)限(min)。

2.3 包衣合格率的測(cè)定

包衣過(guò)后的產(chǎn)品出現(xiàn)邊緣磨損或者原藥色、色澤不均、性狀不規(guī)整等現(xiàn)象，均判為不合格[5]。

包衣合格率(%)=1-(不合格產(chǎn)品質(zhì)量/包衣素片總質(zhì)量)×100%

2.4 丹參酮ⅡA含量測(cè)定

2.4.1 色譜條件 流動(dòng)相：甲醇∶水∶冰醋酸(75∶24∶1)；色譜柱：C18色譜柱；柱溫：25 ℃；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：270 nm；進(jìn)樣量：20 μL。

2.4.2 相關(guān)溶液配制 對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制：精密稱取丹參酮ⅡA對(duì)照品5.2 mg置于50 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液，置于4 ℃冰箱避光保存?zhèn)溆肹6]。

供試品溶液的配制：取本品10片，除去包衣，研細(xì)，精密稱取0.5 g于25 mL錐形瓶中，加入甲醇20 mL，超聲處理(功率250 kW，頻率33 kHz)30 min，取出，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，溶液經(jīng)微孔濾膜(0.45 μm)濾過(guò)，濾液備用。

2.4.3 對(duì)照實(shí)驗(yàn) 將對(duì)照品儲(chǔ)備液和樣品溶液，按照色譜條件各取20 μL注入高效色譜儀，對(duì)照品和樣品溶液中丹參酮ⅡA的保留時(shí)間均為12 min左右，見圖1。

圖1 對(duì)照品溶液(A)和樣品溶液的(B)的HPLC色譜

2.4.4 線性關(guān)系考察 取對(duì)照品儲(chǔ)備液1、3、5、7、9、10 mL至10 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，分別精密吸取上述5種不同濃度對(duì)照品溶液20 μL，注入高效液相色譜儀。按色譜條件測(cè)定，以峰面積為縱坐標(biāo)(y)，以進(jìn)樣濃度為橫坐標(biāo)(x)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到丹參酮ⅡA線性方程為：y=2672.7x+743.21(r=0.9996，n=6)，結(jié)果表明丹參酮ⅡA在10.4～104 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。結(jié)果見圖2。

圖2 丹參酮ⅡA標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.4.5 精密度試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，每次進(jìn)樣20 μL，丹參酮ⅡA峰面積RSD=0.68%，結(jié)果表明精密度良好。

2.4.6 重復(fù)性試驗(yàn) 取同批號(hào)樣品6份，制備供試品溶液，計(jì)算每次丹參酮ⅡA的峰面積，RSD=1.12%(n=6)，結(jié)果表明重復(fù)性良好。

2.4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取丹七片樣品1份，制備供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、12 h，測(cè)定樣品中丹參酮ⅡA峰面積RSD=1.22%(n=6)，表明樣品在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.8 加樣回收率試驗(yàn) 取已知丹參酮ⅡA含量的樣品加入相當(dāng)于樣品丹參酮ⅡA含量100%的對(duì)照品溶液。按照供試品溶液制備方法制備，按上述色譜條件進(jìn)樣，計(jì)算回收率。結(jié)果丹參酮ⅡA平均回收率為97.54%，RSD=1.32%(n=6)。結(jié)果表明回收率試驗(yàn)結(jié)果良好。

2.4.9 丹參酮ⅡA含量的測(cè)定 精密吸取樣品溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，將所測(cè)得的吸光度峰面積(y)代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，即可換算出樣品中丹參酮ⅡA的含量。

2.5 丹七薄膜衣片工藝優(yōu)化

2.5.1 包衣液的制備 根據(jù)固液比8%～12%的標(biāo)準(zhǔn)取一定體積的純化水置于攪拌鍋內(nèi)，打開氣動(dòng)攪拌槳；再依據(jù)片芯總重量2%～6%的標(biāo)準(zhǔn)稱取薄膜包衣預(yù)混劑緩緩加入攪拌鍋內(nèi)，邊加邊攪拌，攪拌20 min后備用。

2.5.2 薄膜包衣操作 打開高效包衣鍋的熱風(fēng)對(duì)包衣鍋進(jìn)行加熱，至40 ℃左右，將篩去細(xì)粉、具有一定硬度的片芯均勻平鋪于包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)滾筒，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為5～7 r/min，使其均勻受熱；打開空壓機(jī)和控制包衣液流量的蠕動(dòng)泵，用噴槍在0.4 MPa的霧化壓力下將包衣液以噴霧的形式噴灑到旋轉(zhuǎn)的片芯表面，通入熱風(fēng)進(jìn)行干燥；直到片劑表面完整、光潔，色澤均勻；熱風(fēng)干燥15 min，最后冷風(fēng)干燥取出。

2.6 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上分析可知，影響包衣考察指標(biāo)的因素主要為片床溫度、包衣液濃度、包衣液用量和蠕動(dòng)泵頻率。片床溫度過(guò)高，易導(dǎo)致素片破裂且干燥不均勻；過(guò)低會(huì)延遲包衣液干燥時(shí)間。包衣液濃度過(guò)高會(huì)堵塞噴槍；過(guò)低則會(huì)使干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。包衣液用量過(guò)大會(huì)導(dǎo)致崩解時(shí)限延長(zhǎng)；過(guò)低會(huì)使片芯包衣合格率降低。蠕動(dòng)泵頻率控制包衣液流量的大小，過(guò)高會(huì)使包衣液噴入量過(guò)多造成片芯表面濕度增加，甚至出現(xiàn)黏片；過(guò)低會(huì)延遲包衣時(shí)間。因此，本研究選擇片床溫度(A)、包衣液濃度(B)、包衣增重率(C)和蠕動(dòng)泵頻率(D)作為考察因素，按照L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)丹七片的薄膜包衣工藝進(jìn)行考察，因素水平見表2。

2.7 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

正交實(shí)驗(yàn)直觀分析結(jié)果，見表3；方差分析結(jié)果，見表4。

表2 正交實(shí)驗(yàn)因素水平

表3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注：綜合評(píng)分=吸濕率評(píng)分×4+崩解時(shí)限評(píng)分×3+包衣合格率評(píng)分×3。

表4 方差分析

注：F0.1(2，2)=9，F(xiàn)0.05(2，2)=19。

由表3可知干燥因素對(duì)綜合得分的影響，依據(jù)影響大小排列：片床溫度>包衣增重率>包衣液濃度>蠕動(dòng)泵頻率，由表4可知片床溫度對(duì)綜合得分有顯著性影響。確定最佳工藝為A2C2B2D3，即片床溫度50 ℃、包衣增重率4%、包衣液濃度10%、蠕動(dòng)泵頻率14 Hz。

2.8 工藝驗(yàn)證

選擇硬度及質(zhì)量均勻、外觀合格的丹七片素片，在正交實(shí)驗(yàn)確定的工藝參數(shù)下，即片床溫度50 ℃、包衣增重率4%、包衣液濃度10%、蠕動(dòng)泵頻率14 Hz的條件下制備3批丹七薄膜衣片，結(jié)果見表5。表明上述工藝參數(shù)合理、穩(wěn)定，可以用于丹七片的薄膜包衣。

表5 工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取丹七薄膜片樣品(批號(hào)：20170511)，以外觀、吸濕率、崩解時(shí)限和丹參酮ⅡA含量為考察指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。取片劑樣品于加速條件下(溫度：38～42 ℃，相對(duì)濕度：70%～80%)放置6個(gè)月，分別于0、1、2、6個(gè)月取樣檢測(cè)，外觀、吸濕率、崩解時(shí)限和丹參酮ⅡA含量各指標(biāo)未有明顯變化，結(jié)果見表6。同時(shí)在此條件下比較薄膜衣和素片吸濕性，結(jié)果表明包衣片具有較好的防潮性能。取片劑樣品于常溫條件下(溫度：23～27 ℃，相對(duì)濕度：55%～65%)放置24個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月取樣檢測(cè)，丹參酮ⅡA含量等各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，結(jié)果見表7。同時(shí)在此條件下比較薄膜衣和素片吸濕性，結(jié)果進(jìn)一步表明包衣片具有較好的防潮性能[7]。

表6 穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

(1)素片的質(zhì)量是片劑包衣質(zhì)量的基礎(chǔ)。在實(shí)際生產(chǎn)中丹七片素片的硬度為4 kg/mm2左右。素片硬度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致片芯在包衣鍋旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)中破碎甚至斷裂產(chǎn)生粉塵，損壞素片質(zhì)量，導(dǎo)致片重差異不達(dá)標(biāo)，同時(shí)薄膜衣外表也受到影響；而硬度過(guò)高則會(huì)影響到產(chǎn)品的崩解時(shí)限和有效成分的溶出度[8]。片劑表面應(yīng)該光滑、整潔且沒有毛邊，否則在轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程中也會(huì)損失片重。

表7 穩(wěn)定性長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

(2)在正交實(shí)驗(yàn)中，片床溫度對(duì)綜合評(píng)分有顯著性影響。在包衣液噴入之前，要使包衣鍋達(dá)到一定溫度(約40 ℃)，如果不加熱直接噴入包衣液會(huì)立即產(chǎn)生黏片。在實(shí)際操作過(guò)程中，片床溫度要與蠕動(dòng)泵頻率(包衣劑流速)相匹配，如果片床溫度過(guò)低，包衣劑流速過(guò)大會(huì)導(dǎo)致黏片從而使素片吸潮破壞素片中有效成分的含量；如果片床溫度過(guò)高，包衣劑流速過(guò)小則會(huì)延遲包衣時(shí)間，同時(shí)加重片芯的磨損[9]。包衣液的霧化氣壓也是影響包衣質(zhì)量的重要因素，其與片床溫度成正比，壓力過(guò)高會(huì)使包衣液未到達(dá)片床即已失去水分導(dǎo)致片面粗糙；壓力過(guò)低會(huì)造成粘鍋形成花片。經(jīng)過(guò)多次生產(chǎn)實(shí)踐，將霧化壓力設(shè)定為0.4 MPa。丹七片中含有的冰片具有揮發(fā)性，在包糖衣過(guò)程中由于干燥溫度不可控使其損失較大，采用薄膜包衣工藝后，片床溫度保持在50 ℃左右，冰片含量得以顯著提高，成品片劑中冰片的清涼感依然強(qiáng)烈。

(3)丹七片的傳統(tǒng)包衣工藝為糖衣，生產(chǎn)周期長(zhǎng)(約15 h)，生產(chǎn)環(huán)境粉塵大，不易保持衛(wèi)生，達(dá)標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定且輔料用量過(guò)大，導(dǎo)致患者服用量增加。采用薄膜包衣工藝后，生產(chǎn)周期大大縮短(約4 h)，包衣液替代了包糖衣的滑石粉后，在生產(chǎn)過(guò)程中降低了粉塵污染，整個(gè)包衣過(guò)程全部在密閉的包衣鍋內(nèi)進(jìn)行而隔絕了污染源，衛(wèi)生易達(dá)標(biāo)。早期的薄膜包衣預(yù)混劑的溶劑為有機(jī)溶劑，毒性大且易燃，操作過(guò)程中存在安全風(fēng)險(xiǎn)，目前廣泛使用的水溶性預(yù)混劑可較好解決上述弊端[10]；同時(shí)薄膜衣單片質(zhì)量?jī)H增重4%左右，患者服用量大大減小，且其崩解時(shí)限小于糖衣片，可使藥物快速釋放。成品不僅外觀光滑、細(xì)膩、成膜性好，且抗吸潮、抗氧化能力更強(qiáng)，可以更好地改善片劑的穩(wěn)定性，根據(jù)片劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果將丹七薄膜衣片的有效期初步確定為24個(gè)月。同時(shí)丹七薄膜片中其他有效成分的穩(wěn)定性需要進(jìn)一步研究。

綜上，優(yōu)化后的工藝參數(shù)為片床溫度50 ℃、包衣增重率4%、包衣液濃度10%、蠕動(dòng)泵頻率14 Hz，在此生產(chǎn)條件下，可顯著提高產(chǎn)品的質(zhì)量與穩(wěn)定性，提高生產(chǎn)效率，降低環(huán)境污染和勞動(dòng)強(qiáng)度，可以用于丹七薄膜片的批量生產(chǎn)。