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治療貧血和腫瘤

概括地講，三位科學家發(fā)現(xiàn)了低氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具體為HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧氣含量影響，在高氧狀態(tài)下，HIF-1被修飾，從而降解;在低氧狀態(tài)下，HIF-1不被修飾，不會降解。

HIF-1如同一個開關(guān)，它的降解與不降解有不同的結(jié)果。在低氧條件下不降解的HIF-1能通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起一些低氧相關(guān)基因表達（基因表達是指基因指導下的蛋白質(zhì)合成過程），典型的就是促紅細胞生成素（EPO）基因表達，使得促紅素生成增加，從而誘導血管內(nèi)皮細胞生成因子（VEGF）增加，再促進血管生成和紅細胞生成。

正是在這個機理上，本次發(fā)現(xiàn)有很多實用價值和潛在的意義。例如治療疾病，目前在治療貧血和腫瘤方面已經(jīng)獲得重大進展并進入實用階段。

貧血是一種既普通又嚴重的疾病，是指人體外周紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見疾病，通常以血紅蛋白（Hb）的濃度來判斷。中國的標準是，在海平面地區(qū)，成年男性Hb<120g/L、成年女性（非妊娠）Hb<110g/L、孕婦Hb<100g/L就屬于貧血。

貧血當然有多種原因和類型，但是，無論哪一種類型，都可以利用低氧誘導因子來增加促紅細胞生成素并產(chǎn)生較多的紅細胞來糾正貧血或改善貧血狀況。

在供氧量不足的情況下，低氧誘導因子可以誘導促紅細胞生成素進而促進骨髓造血系統(tǒng)增加紅細胞的分化和生成。促紅細胞生成素則可以通過生物工程獲得，并制成藥物來治療貧血。

口服藥物羅沙司他（Roxadustat，代號FG-4592）膠囊是美國一家制藥公司琺博進公司（FibroGen）研發(fā)的藥物，已經(jīng)在中國上市，也是全球首個小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）類治療腎性貧血的藥物。這個藥物就是利用低氧誘導因子的功能，促進了紅細胞生成素的生成。

羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，尤其是提高HIF的水平以誘導機體產(chǎn)生促紅細胞生成素，進而產(chǎn)生較多的紅細胞，達到糾正貧血的目的。當然，這個藥物主要是治療慢性腎臟病引起的貧血。

然而，基于低氧誘導因子研發(fā)的治療貧血的藥物并非只是對原發(fā)性和其他類型的貧血有作用，而是可以與癌癥治療聯(lián)系起來，讓癌癥患者獲益。因為，癌癥患者都會接受化療，但是很多化療藥物會抑制骨髓紅細胞的生成。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，30%-90%接受骨髓抑制化療的患者會出現(xiàn)貧血，稱為化療誘導性貧血（CIA）。

可以說，CIA是癌癥治療的一種嚴重但又是無聲的副作用，由于有隱匿性，癌癥患者在接受化療后最容易出現(xiàn)疲勞，這是貧血的表現(xiàn)形式之一，而且時間一長，還會使患者出現(xiàn)認知功能障礙、呼吸困難和抑郁。這些癥狀都會導致生活質(zhì)量下降，因此一些患者選擇停止或延遲化療，從而延誤癌癥的治療。

如果羅沙司他和未來的其他基于HIF的藥物能夠防治化療誘導性貧血，就可讓癌癥患者更為舒適地接受化療治療。而且，隨著未來對低氧誘導因子機制的深入認識，將會研發(fā)出更多的治療多種類型貧血的藥物。

另一方面，通過低氧誘導因子的作用，可以研制很多治療腫瘤的藥物，而且在這一領(lǐng)域已經(jīng)有了更多的成果和實用藥物。

抑制癌細胞生長

瘋狂生長的腫瘤就是癌癥，失去控制的腫瘤細胞會形成細胞團，細胞團的內(nèi)部是缺氧的，不過，低氧誘導因子可以啟動應對缺氧的環(huán)境，也就是誘導血管內(nèi)皮細胞生成因子（VEGF）增加，再促進血管生成。生成的毛細血管能進入腫瘤內(nèi)部，也就給癌細胞提供了養(yǎng)料，使得癌癥能發(fā)展和惡化，甚至迅速奪去病人的生命。因此，如果能夠阻斷HIF的功能，不讓新生的毛細血管生成和進入腫瘤細胞團，后者就會因為缺少營養(yǎng)而餓死和壞死。

根據(jù)這個機理，現(xiàn)在主要是針對血管內(nèi)皮細胞生成因子（VEGF）和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGF-VEGFRs）來研制藥物，而且已經(jīng)有很多藥物上市，主要有兩類藥物。一類是單克隆抗體，另一類是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑。

單克隆抗體藥物有貝伐珠單抗（Bevacizumab），這是較早的藥物，于2004年2月26日獲得美國食品與藥物管理局批準，2005年1月12日獲得歐洲藥品管理局批準， 2010年2月26日獲得中國食品藥品管理局批準上市（國內(nèi)名為安維汀）。

貝伐珠單抗是一種人源化的人免疫球蛋白G1（IgG1）型單克隆抗體，能夠抑制腫瘤血管生成。臨床治療表明，這種藥物可以治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。

雷莫盧單抗（Ramucirumab）也是一種人源IgG1單克隆抗體，2014年4月21日獲得美國食品藥品管理局批準，2014年12月19日獲得歐洲藥品管理局批準。雷莫盧單抗可以阻止血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，也就能抑制新血管的形成和供給癌細胞養(yǎng)料，以治療癌癥。這個藥物適用于治療晚期胃癌或胃食管接合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌等。

當然，針對VEGFRs和VEGF的藥物并非對所有癌癥都有效，因為還有一些生長因子也能促進血管的生成，當VEGF被抑制的時候，其他幾個生長因子的數(shù)量會增加。因此，針對VEGFRs和VEGF的藥物研發(fā)還有很大的空間。從理論上看，如果以HIF為靶點，HIF調(diào)控下游的所有生長因子都會被抑制。因此HIF的應用范圍更廣，研發(fā)的藥物會更多，療效會更好。不過，這需要未來的研究驗證。

另一方面，今天研究人員發(fā)現(xiàn)低氧誘導因子有多種類型，人體中共有3種HIF-α，分別為HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，兩種HIF-β，分別為HIF-1β和HIF-2β，它們采用不同組合可形成多種異源二聚體，從而使低氧應答機制更加豐富多樣化。

因此，針對不同的低氧誘導因子，還可以研發(fā)出更多的抗癌和治療貧血的藥物。同時，對低氧誘導因子的認知進一步深入后，還會獲得對生命機理更深的認識，以及研發(fā)出更多的藥物，如眼科和精神藥物，以治療多種疾病，促進并保障人的健康。