李蓋天，閻龍，余穩(wěn)穩(wěn)，陳鵬，李洪濤，劉宏斌

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 普通外科，甘肅 蘭州 730050）

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。近年來，我國胃癌發(fā)病率和病死率均處于較高水平[1]。據統(tǒng)計，我國每年新增胃癌病例約68萬例，同時，每年新增胃癌死亡病例約50萬例[2]，而患者的5年生存率也僅為27.4%，甚至低于韓國（57.9%）和日本（54.0%）[3]。研究發(fā)現，影響胃癌患者預后的一個關鍵性因素就是淋巴結轉移陽性率[4]，患者術后病理標本中淋巴結轉移陽性率越高，預示著其5年生存率越低[5]；同時，患者有無明顯的胃周或遠處淋巴結腫大，對患者手術方式的選擇[6-7]和化療方案[8]的選擇也有直接影響。此外，如果根治術中清掃淋巴結數目不足，患者還會出現階段性轉移現象[9]。

然而，術前相關檢查僅能發(fā)現明顯腫大淋巴結且淋巴結轉移的陽性率通常是由術后的病理診斷所證實的。如果能夠在疾病的早期明確其有無淋巴結轉移甚至轉移程度的話，將在指導疾病的治療和預測患者預后方面發(fā)揮非常積極的作用。本研究收集并分析了胃癌患者的相關臨床資料信息，從中尋找出影響胃癌淋巴結轉移的相關危險因素，以求為術前預測淋巴結轉移陽性率提供一定的方法途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以我院2014年1月—2015年4月收治的胃癌患者相關資料為研究對象。入選標準：⑴ 胃癌患者經術前胃鏡活檢及術后病理檢查確診；⑵ 患者成功接受根治性胃癌手術并行D2淋巴結清掃；⑶ 切除的淋巴結由專人按照第14版日本《胃癌處理規(guī)約》中淋巴結分組進行分揀，并由我院病理科檢查淋巴結是否有轉移的跡象；⑷ 術后標本中檢出的淋巴結數目超過15枚；⑸ 患者術前未接受任何化學治療。排除標準：⑴ 患者有術前影像學或術中發(fā)現其他器官臟器有轉移現象；⑵ 患者有其他腫瘤或炎癥性疾病。

1.2 方法

收集患者在辦理住院手續(xù)時的一般術前信息，如年齡、性別、體質量指數（b o d y m a s s i n d e x，B M I）等。此外，還收集了術前及術后血液和病理檢查檢驗所顯示的分化程度、浸潤深度、Lauren's分型、腫瘤直徑和位置以及腫瘤標志物（如AFP、CEA、CA125和CA19-9）等信息。此外，通過在我院患者信息數據庫中進行檢索、電話隨訪以及與當地的社區(qū)服務中心聯系等的方式對這些患者的預后信息進行跟蹤收集。

將患者的相關信息按照下列方式進行分組：年齡信息分為＜40歲、40～＜60歲，≥60歲3組；根據《中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識》（2016年版）[10]所規(guī)定的BMI 24～＜28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖的標準將BMI分為不同水平；依據我院實驗室和病理科所執(zhí)行的標準將腫瘤標志物分為陽性和陰性。根據美國危重病雜志（AJCC）出版的第7版TNM分期標準對腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移數進行分組。腫瘤位置描述為胃竇、胃角、大彎側、小彎側和賁門。由于一些報告指出腫瘤直徑的差異對胃癌的治療和預后有直接影響[11-12]，因此將腫瘤直徑分為4組：＜1 cm、1～＜3cm、3～＜5 cm以及≥5 cm。

1.3 統(tǒng)計學處理

通過單因素方差分析明確淋巴結轉移相關危險因素，多元Logistic回歸分析方法確定與淋巴結轉移現象相關的獨立危險因素，并采用秩和檢驗法，確定危險因素與淋巴結轉移現象之間的具體關系，用ROC曲線檢驗其敏感度和特異度。同時，用Kaplan-Meier方法制作生存曲線，采用分層Cox比例風險模型的似然比檢驗進行單變量和多變量生存分析。P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者的臨床信息特征

共統(tǒng)計了380例患者資料，并將他們的一般信息資料分組列入表1。在這些患者中，平均年齡為（56.06±10.95）歲，男性占76.58%，女性占23.42%。BMI的平均值為（22.04±3.15）kg/m2，24.22%的患者超重或肥胖（BMI≥24 kg/m2）。腫瘤平均直徑（4.47±2.35）cm，腫瘤直徑＞5 cm者占44.21%。此外，56.38%患者Lauren's分型為腸型，37.63%患者病理顯示為中低分化，46.32%患者有腫瘤浸潤到漿膜層的現象，46.84%患者腫瘤位于胃竇。大多數患者的腫瘤標志物均為陰性。

表1 380 例胃癌患者的基本資料[n（%）]Table 1 The general data of the 380 gastric patients [n (%)]

2.2 淋巴結轉移現象相關危險因素

在對淋巴結資料及進行匯總，在所有患者中共檢測到1 4 2 0 4 枚淋巴結，其中共2 4 1 例（6 3.4 2%）術后病理顯示有淋巴結轉移現象。這些患者中，2 1.9 9%的患者淋巴結轉移程度達到N1，25.32%達到N2，52.69%達到N3。胃癌淋巴結轉移的危險因素單變量分析結果顯示，BMI（P=0.006）、Lauren's分型（P=0.002）、浸潤深度（P＜0.001）、分化程度（P＜0.001）、腫瘤直徑（P＜0.001）、CA125（P=0.017）是影響胃癌淋巴結轉移的重要因素（表2）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，僅BMI（OR=4.175，P=0.041）和腫瘤浸潤深度（OR=16.444，P＜0.000 1）為淋巴結轉移現象的獨立危險因素（表3）。

表2 淋巴結轉移危險因素單因素分析[n（%）]Table 2 Univariate analysis of factors for lymph node metastasis [n (%)]

表3 淋巴結轉移相關危險因素多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors for lymph node metastasis

2.3 淋巴結轉移現象的預測

進一步研究BMI對淋巴結轉移率的影響，相關性分析結果表明：淋巴結轉移陽性率與BMI呈正相關（r=1.95，P=0.007）。然后，利用ROC曲線分析B M I 和浸潤深度對預測淋巴結轉移的敏感度和特異度。結果表明，用BMI≥24 kg/m2（圖1A）對淋巴結轉移預測的敏感度為63.16%，特異度為76.84%。同時，用T4的腫瘤浸潤深度來預測淋巴結轉移的敏感度為63.16%，特異度為53.68%（圖1B）。并且，當兩個標準結合起來預測淋巴結轉移時，其敏感度為63.16%，特異度為88.36%，ROC曲線下面積（AUC）為75.76% （圖1C）。

圖1 ROC 曲線分析 A：BMI 對淋巴結轉移的預測能力；B：浸潤深度對淋巴結轉移的預測能力；C：BMI 結合浸潤深度對胃癌淋巴結轉移的預測能力Figure 1 ROC curve analysis A: Predictive ability of BMI for lymph node metastasis; B: Predictive ability of depth of tumor invasion for lymph node metastasis; C: Predictive ability of BMI combined with depth of tumor invasion for lymph node metastasis

2.4 隨訪

截止2018年4月30日，患者術后的平均隨訪時間為18.4個月（0.3～36.9個月），在380例患者中有160例患者死于該疾病，20例患者失訪，38例出現復發(fā)或其他器官轉移，3年總生存率為52.63%。另外，在288例BMI＜24 kg/m2的患者中，121例患者死亡，14例失訪，26例患者出現復發(fā)或其他器官轉移；而在BMI≥24 kg/m2的92例患者中39例死亡，6例失訪，12例患者出現復發(fā)或其他器官轉移。Kaplan-Meier分析結果顯示，BMI＜24 kg/m2的患者3年總生存率（OS）高于BMI≥24 kg/m2的患者，且差異具有統(tǒng)計學意義（53.13% vs. 51.09%，P=0.0457）（圖2）。

圖2 不同BMI 患者生存曲線Figure 2 Survival curves of patients with different BMI values

3 討 論

大量研究表明，胃癌患者疾病的組織學類型、淋巴管及靜脈的浸潤與否、腫瘤的浸潤、分化程度、直徑以及外周血中的腫瘤標志物水平都是淋巴結轉移現象的獨立危險因素且和預后之間存在密切關聯[13-14]。本研究發(fā)現BMI、腫瘤浸潤深度、分化程度、Lauren's分型、腫瘤直徑和CA125與胃癌淋巴結轉移現象之間存在密切相關性。但是，只有BMI及腫瘤浸潤深度是胃癌淋巴結轉移現象的獨立危險因素。本研究還發(fā)現，隨著BMI數值的增加，淋巴結轉移的陽性率也隨之增加。BMI和浸潤深度對淋巴結轉移現象預測能力的特異度分別為76.84%和53.68%，敏感度均為63.16%。當將兩者結合對淋巴結轉移現象進行預測，發(fā)現其敏感度和特異度分別為63.16%和88.36%，曲線下面積為75.76%。并且，相比于BMI≥24 kg/m2的患者，BMI＜24 kg/m2的患者3年總生存率明顯較高。

近年來，許多研究表明，高B M I 不僅增加了如高血壓、糖尿病和冠心病等慢性疾病的風險，還增加了惡性腫瘤的發(fā)病率[15-16]。這可能與瘦素（l e pt i n）、胰島素樣生長因子1（insul i n l i k e g r o w t h f a c t o r 1，I G F-1）以及脂聯素（adiponectin）等有關。據報道，BMI高的人體內瘦素含量是普通人的4 倍，這種差異與腫瘤發(fā)病率之間也存在某種關聯，特別是食管癌[17-18]，研究[19]表明其對直腸癌的侵襲和轉移也有直接影響；同時，IGF-1已被證實具有明顯的促腫瘤作用，能促進腫瘤的增殖，增加結腸癌和前列腺癌的發(fā)病率[20-21]；而研究[22-23]表明脂聯素與食管癌的發(fā)病率呈負相關，與其具有一定的調節(jié)血管反應、炎癥、細胞增殖和組織重塑的能力有關。但目前，所有這些具體機制仍在研究中。隨著歐美肥胖的增加，肥胖對胃癌患者術后并發(fā)癥和長期生存率的影響越來越受到關注[24]。也有一些研究[25]發(fā)現與本研究類似的現象，BMI與胃癌患者的生存率之間具有一定的獨立相關性，患者BMI越高，預后越差。但其具體機制仍尚未明確。通常用BMI來描述肥胖程度，關于BMI與淋巴結轉移現象之間的關系的報道很少。而關于腫瘤浸潤深度與胃癌淋巴結轉移現象之間的關系，許多研究已經表明，兩者之間的影響是通過許多微分子發(fā)揮作用的，其中比較重要的有醛脫氫酶1（aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1）[26]、趨化因子受體4（chemokine receptor 4CXCR4）[27]、E-鈣粘蛋白（E-cadherin）[28]等。并且這些分子與胃癌的預后之間也存在這密切的相關性[29-30]。

目前，胃癌的主要治療方法仍然是手術與化療相結合。胃癌根治術的主要手術步驟是病灶的根治性切除和胃周淋巴結的清掃，目前主要依據日本胃癌協會于2014年公布的胃周淋巴結切除標準展開手術操作[31]。然而，在淋巴結清掃的程度上尚存在一定的爭議，一些有學者[32-33]認為胃癌患者接受D2淋巴結清掃可以獲得相比于D1清掃更好的療效；而有些研究[34-35]認為，過度的淋巴結清掃會有適得其反的結果，對患者的預后產生一定的危害。而在胃癌患者根治性手術淋巴結清掃程度存在爭論的主要原因是每例患者的具體情況并非完全相同，并且清掃前無明確的參考指標協助術者提前依據患者情況制定個體化淋巴結清掃程度[36]。本研究的結果可能能夠為解決這一問題提供一定的幫助，通過結合患者術前BMI、超聲胃鏡等所測及的腫瘤浸潤深度等獨立危險因素，對胃癌患者淋巴結轉移陽性率進行一定的預測，從而制定較為個體化的手術方式。

本研究仍有一些局限性。首先，研究對象中的大多數患者被就診時已經診斷為進展期胃癌，因此本研究結果可能更適用于進展期胃癌患者的術前評估。其次，本研究證實，BMI對預測淋巴結轉移陽性率有較好的作用，但特異度低，因此，BMI只能作為淋巴結轉移現象的一個重要篩選指標。將BMI與浸潤深度兩個因素相結合來預測淋巴結轉移的陽性率，可能得到更準確的預測結果。最后，本研究未能進一步研究BMI影響胃癌患者淋巴結轉移陽性率的具體機制，仍需進一步研究其具體機制從而明確BMI影響胃癌患者預后的具體 機制。

綜上所述，BMI與胃癌淋巴結轉移陽性率及預后密切相關。BMI與浸潤深度結合對胃癌淋巴結轉移的陽性率具有一定的預測能力。當術前一般資料提示胃癌患者具有較高的BMI和（或）電子胃鏡、超聲胃鏡等結果提示更深的浸潤深度時，患者更容易發(fā)生淋巴結轉移現象。此外，BMI越高，胃癌患者預后越差。如果術前明確淋巴結轉移的現象，對胃癌患者的治療和預后的預測將起到重要作用。