肖潤(rùn)沙，唐文彬，陳子華，成小苗

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.普通外科 2.腎內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

惡性腫瘤是我國和其他發(fā)達(dá)國家的主要公共衛(wèi)生問題，它與心血管疾病、糖尿病和呼吸系統(tǒng)疾病一起被列為世界四大主要非傳染性疾病。雖然近20年來，癌癥病死率持續(xù)下降，但仍存在地區(qū)間的差異[1]，需持續(xù)努力，防治結(jié)合。而胃腸道惡性腫瘤有很高的發(fā)病率和病死率[2-3]，GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，2018年新增大腸癌180多萬例和胃癌超過1 0 0 萬例[4]。同時(shí)，有胃腸道腫瘤與腎損害的相關(guān)病例報(bào)告[5-6]。有報(bào)告[7]認(rèn)為，腎病綜合癥（nephrotic syndrome，NS）患者確診5年后的患癌風(fēng)險(xiǎn)比無腎病的人群更高。也研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，NS合并胃腸腫瘤的患者，在腫瘤切除或化療后，腎病癥狀減輕。由此，提出腎損害是潛在的副腫瘤過程[10]。慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）包括原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎、腎小管損傷和腎血管病變等，而腫瘤細(xì)胞分泌如細(xì)胞因子和腫瘤抗原等產(chǎn)物[11]，通過免疫反應(yīng)引起腎小球疾病。近期有研究[12]表明，25（OH）D缺失可能是CKD患者結(jié)腸癌發(fā)病過程中的危險(xiǎn)因素。此外，老齡化、煙酒、不健康飲食、高膽固醇、高血糖、高血壓等危險(xiǎn)因素，也大大增加了腎病患者患惡性腫瘤的可能[13]。為探討腫瘤和腎損害之間存在的聯(lián)系，筆者收集了30例胃腸道腫瘤合并腎損害患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集整理中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2 0 1 7 年3 月— 2019年11月收治的胃腸道腫瘤合并腎損害的病例共30例。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為惡性腫瘤，本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^，治療時(shí)患者家屬均知情同意?；颊咧心?4例，女6例；平均年齡（65.6±10.32）歲。其中結(jié)腸癌18例，直腸癌 9例，胃癌3例。

1.2 方法

患者檢測(cè)血清總蛋白、血清白蛋白、尿素氮，血肌酐和血尿酸，用公式計(jì)算出腎小球?yàn)V過率并進(jìn)行CKD分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示。

2 結(jié) 果

2.1 血液指標(biāo)化驗(yàn)結(jié)果

患者的血液檢驗(yàn)指標(biāo)包括血紅蛋白、血清總蛋白、血清白蛋白、尿素氮，血肌酐和血尿酸結(jié)果，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示（表1）。

表1 30 例患者血液檢驗(yàn)結(jié)果

表1 30 例患者血液檢驗(yàn)結(jié)果

2.2 性別、年齡和高危因素

本組有腫瘤合并腎損害患者3 0 例， 男 2 4 例（8 0.0%），女6 例（2 0.0%）；平均年齡（65.6±10.32）歲，最小的是38歲、最大的是83歲；其中0～39歲1例，40～49歲1例，50～59歲6例，60～69歲11例，70～79歲9例，80以上2例。高危因素中，有吸煙史16例（46.7%），無吸煙 14例（53.3%）；吸煙史時(shí)長(zhǎng)20～50年。有飲酒史 12例（40.0%），無飲酒史18例（60.0%）；飲酒史時(shí)長(zhǎng)20～40年。有糖尿病史8例，無糖尿病史 2 2 例。有高血壓史2 0 例，無高血壓史1 0 例 （表2）。

表2 30 例患者的高危因素及一般資料

2.3 患者腫瘤類型、治療方式、腫瘤和腎損害的時(shí)間先后和腎功能情況

腫瘤類型：胃癌3例，結(jié)腸癌18例，直腸癌9例。治療方式：26例腫瘤手術(shù)切除，2例做化療未手術(shù)，2例未手術(shù)及化療。截至患者入院時(shí)，腫瘤切除術(shù)后生存期最長(zhǎng)者已有16年。腫瘤與腎損害發(fā)生前后關(guān)系是：腫瘤發(fā)生在腎損害之前5例，時(shí)間最長(zhǎng)16年，最短1周；腫瘤發(fā)生在腎損害之后22例，最長(zhǎng)14年，最短7個(gè)月。腫瘤和腎損害同時(shí)發(fā)現(xiàn)3例。腎功能情況是：急性腎損傷（acute kidney injury，AKI） 2例、CKD28例；計(jì)算腎小球?yàn)V過率并進(jìn)行CKD分期，結(jié)顯示5例CKD 2期， 7 例C K D 3 期，6 例C K D 4 期 和1 0 例C K D 5 期 （表3）。

表3 30 例腫瘤類型、治療方式、與腎損害前后關(guān)系及腎功能[n（%）]

3 討 論

我國的CKD問題已成為重要的公共衛(wèi)生問題[14]，高齡、CKD家族史、糖尿病、高血壓、高蛋白飲食、高血脂癥、高尿酸血癥、高鈣血癥、自身免疫性疾病、泌尿系感染、乙肝、腫瘤的放化療、腎毒性藥物史等均是CKD的易患因素，各種原發(fā)和繼發(fā)性腎臟疾病最終進(jìn)展為尿毒癥。一方面，尿毒癥毒素導(dǎo)致胃腸道紊亂和誘發(fā)炎癥，增加胃腸道惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。另一方面，腫瘤的發(fā)生發(fā)展也與免疫系統(tǒng)存在著相關(guān)性，過量的癌癥發(fā)病率與潛在的未確診腫瘤（其抗原引發(fā)腎小球腎炎）或免疫抑制療法（引發(fā)或激發(fā)腫瘤細(xì)胞）[15]引起腎損傷有關(guān)。有學(xué)者[16]建立了類似于人腎小球腎炎的兔實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)沿著腎毛細(xì)血管基底膜有免疫復(fù)合物的沉積，推測(cè)腫瘤可能作為抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原-抗體復(fù)合物的沉積損害了腎臟；一些腫瘤患者可能容易受到腫瘤相關(guān)抗原-抗體復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積的影響，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的腎小球損傷[17]。

胃腸道腫瘤相關(guān)腎損害表現(xiàn)有慢性腎炎、腎小管間質(zhì)病變、急進(jìn)性腎炎、AKI或CKD的不同階段。尿毒癥毒素刺激胃腸道，破壞腸道的免疫屏障，釋放細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)[18]，隨著腎小球?yàn)V過率的下降,惡性腫瘤的危險(xiǎn)性也增加。與本組報(bào)告的30例中，CKD占大多數(shù)有28例，其中有CKD 2期5例，CKD3期7例，CKD4期6例，CKD5期10例相一致；另外本組還有AKI 2例，提示急性或慢性腎功能衰竭仍是癌癥及其治療的重要并發(fā)癥[19-20]。

胃腸道腫瘤相關(guān)腎損害的病理類型以膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）多見、其次有膜增生性腎炎[21]、IgA腎病[22]、新月腎小球腎 炎[23]等。有相當(dāng)多文獻(xiàn)[24-25]報(bào)道，胃腸道腫瘤的患者病理類型M N 多見, 尤其是6 5 歲以上的患者存在癌癥風(fēng)險(xiǎn)過高的流行病學(xué)證據(jù)。本組患者的年齡段最小者3 8 歲、最大者8 3，平均年齡（65.60±10.32）歲，與文獻(xiàn)[26]報(bào)道的惡性腫瘤的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加相一致。如何利用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來幫助篩選表現(xiàn)為MN的惡性腫瘤[27]， 這里要提到M型抗磷脂酶A2受體（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R），它是2009年Beck LH 等[28]確認(rèn)的導(dǎo)致成人MN發(fā)病的一個(gè)特異性抗原，位于腎小球足細(xì)胞上；抗PLA2R抗體在原發(fā)性MN患者血清中的陽性率約為70%～80%，但在繼發(fā)性MN患者血清中陽性率很低且腎組織 PLA2R 幾乎不表達(dá)。因此血清和腎組織 PLA2R 表達(dá)能協(xié)助區(qū)分原發(fā)性MN和腫瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性MN。

在腎臟病的治療方面，NS患者可以選用類固醇、其他免疫抑制劑或ACEI/ARB等藥物治療，還應(yīng)預(yù)防血栓和感染等并發(fā)癥。某些患者在抗腫瘤治療后蛋白尿持續(xù)存在，可能反映存在不可逆的腎損害或隱匿的殘余腫瘤。因此，有學(xué)者[29]認(rèn)為蛋白尿可作為腫瘤患者出現(xiàn)腎損害的標(biāo)志。在出現(xiàn)AKI后，經(jīng)激素治療、血液透析及全胃切除術(shù)后腎功能改善[30]。

腫瘤和腎損害發(fā)生的前后關(guān)系方面，腎損害可早于胃腸道腫瘤之前、之后或者同時(shí)發(fā)生。有學(xué)者[31]報(bào)告，MN從腎臟損害到發(fā)現(xiàn)腫瘤最長(zhǎng)歷時(shí) 10年，22%的MN存在惡性腫瘤。在本組的30例患者中，腫瘤出現(xiàn)在腎損害之前的患者5例，最長(zhǎng)時(shí)間是腫瘤術(shù)后16年被發(fā)現(xiàn)有腎損害。腫瘤和腎損害同時(shí)發(fā)現(xiàn)者3例；腫瘤出現(xiàn)在腎損害之后者22例，最長(zhǎng)時(shí)間是腎損害14年后發(fā)現(xiàn)腫瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

在胃腸道腫瘤合并腎損害患者的高風(fēng)險(xiǎn)因素方面，筆者發(fā)現(xiàn)本組30例患者中，有糖尿病史 8例（26.7%）、無糖尿病史22例（73.3%）。糖尿病是一種復(fù)雜的代謝綜合征，以長(zhǎng)期高血糖為特征，常伴有危及生命的心腎腦并發(fā)癥。2017年《中國糖尿病防控專家共識(shí)》統(tǒng)計(jì)我國糖尿病患者人數(shù)將近1億。查閱相關(guān)資料，糖尿病患者患癌癥的比率已明顯高于非糖尿病患者，癌癥的發(fā)生與糖尿病以及某些糖尿病危險(xiǎn)因素和治療有關(guān)。 2010年由 Giovannucci 等[32]為首的專家組發(fā)表了美國糖尿病協(xié)會(huì)和美國癌癥協(xié)會(huì)關(guān)于《糖尿病與癌癥共識(shí)報(bào)告》。糖尿病患者患癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制包括高血糖、刺激IGF-1軸的高胰島素血癥、作為癌癥和糖尿病共同土壤的肥胖及其他危險(xiǎn)因素。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示，糖尿病和高體重指數(shù)（B M I）與多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[33]。有證據(jù)表明2 型糖尿病患者患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增 加[34]，而降糖藥二甲雙胍似乎可以降低癌癥風(fēng) 險(xiǎn)[35]。復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)[36]發(fā)現(xiàn)，糖尿病造成的高糖環(huán)境影響抑癌基因T E T 2 的活性，從而導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加。二甲雙胍依賴T E T 2 的發(fā)揮腫瘤抑制的作用。本組胃腸道腫瘤合并糖尿病的 8 例患者，已出現(xiàn)了蛋白尿，有明顯的腎損害。這提醒了在糖尿病早期就有篩查腫瘤的價(jià)值；本組患者有高血壓史20例（66.7%），無高血壓史10例（33.3%），可能與高血壓造成腎小球內(nèi)毛細(xì)血管袢壓力增加，牽拉刺激可損傷足細(xì)胞,最終導(dǎo)致腎小球硬化有關(guān)[37]；本組患者有吸煙史 16例（46.7%）、無吸煙史14例（53.3%），吸煙史時(shí)長(zhǎng)20～50年。有飲酒史12例（40%）、無飲酒史18例（60%），飲酒史時(shí)長(zhǎng)20～40年。提示吸煙、飲酒不僅是高血壓、糖尿病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也可能是惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。

惡性腫瘤的治療包括手術(shù)切除、化療或放療等。如選擇腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)帶來明顯的優(yōu)勢(shì)[38]，同時(shí)還能提高手術(shù)R0切除率[39]；聯(lián)合機(jī)器人輔助和腹腔鏡直腸癌手術(shù)具有良好的安全性和療效[40]。根治性切除加完全腹腔輔助化療是治療結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌腹膜癌的有效手段[41-42]。多西他賽的新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌，可提高根治性手術(shù)切除率和減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[43]。

而在腫瘤治療過程中，有越來越多的因素成為腎損傷的原因。腫瘤藥物副作用引起重度嘔吐可以通過電解質(zhì)紊亂對(duì)腎臟產(chǎn)生間接影響[44]，嘔吐導(dǎo)致容量不足，止痛藥，高凝狀態(tài)及腫瘤相關(guān)血栓性微血管病可導(dǎo)致的AKI[19]。腫瘤給予放療或化療后，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量溶解破壞，核酸分解導(dǎo)致高尿酸血癥，尿酸結(jié)晶在腎組織沉積誘發(fā)炎癥反應(yīng)造成間質(zhì)損害；腫瘤合成和分泌甲狀旁腺相關(guān)蛋白增多誘導(dǎo)骨轉(zhuǎn)化和鈣貯存釋放，引起高鈣血癥、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管壞死和間質(zhì)纖維化。腫瘤可能作為抗原和特異性抗體組成復(fù)合物沿著腎小球基底膜沉積引起腎臟的損傷[45]。此外，造影劑腎病、放射性腎病[46]、還有療藥物如奧沙利鉑在治療癌癥的同時(shí)，也可能導(dǎo)致腎臟的損 傷[47-48]，嚴(yán)重時(shí)需要進(jìn)行血液凈化來提供幫助[49]。

本組的2 6 例患者的胃腸道腫瘤已行手術(shù)切除，2例因其他原因未手術(shù)，2例給予化療但未手術(shù)。截至入院時(shí)，腫瘤切除術(shù)后存活時(shí)間最長(zhǎng)者為16年。對(duì)于惡性腫瘤相關(guān)的腎病綜合征患者，最好的治療方案是完全切除腫瘤，當(dāng)腫瘤移除完成后，患者的腎病綜合征將緩解[50-51]。對(duì)于胃腸道腫瘤患者，選擇外科手術(shù)切除、輔助化療及其他生物治療具有減少復(fù)發(fā)和降低病死率的效果[31,52]。

綜上，隨著CKD 患者的發(fā)病率逐年升高[53]，對(duì)于有腎臟基礎(chǔ)疾病的患者，特別是有吸煙飲酒史、糖尿病或高血壓病史等高風(fēng)險(xiǎn)因素存在的患者，建議積極篩查腫瘤的發(fā)生，如血清學(xué)檢測(cè)、胃鏡、腸鏡、C T 等輔助檢查。對(duì)于胃腸腫瘤患者，早發(fā)現(xiàn)并選擇合理治療方案，如手術(shù)切除、輔助化療或靶向治療，可以減少或減輕腎損害，從而改善胃腸腫瘤的整體預(yù)后。