史艷龍，方德寶，冉啟豪，余宏鑄

（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院 普通外科，安徽 阜陽 236000；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 普通外科，安徽 合肥 230012；3. 中央民族大學(xué)，北京 100081）

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，全世界每年新增患者數(shù)高達(dá)120萬，死亡人數(shù)高達(dá)60萬[1]。在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率位于惡性腫瘤的第4位，受生活習(xí)慣以及生活節(jié)奏變快的影響，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。由于腸系膜靜脈血回流入肝, 超過一半結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官[3]。肝切除患者5年生存率在40%～60%之間，中位生存時(shí)間為28～46個(gè)月[4]。然而，當(dāng)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）時(shí)，大多數(shù)患者無法進(jìn)行手術(shù)切除，這很可能是由于轉(zhuǎn)移的數(shù)量和位置，患者的全身狀況不穩(wěn)定，缺乏足夠的殘留肝臟體積等原因?qū)е碌腫3]。與此同時(shí)，為了將不可切除的病例轉(zhuǎn)化為可切除的病例，多樣化和個(gè)性化的治療方案應(yīng)用在臨床，旨在縮小腫瘤的大小，給患者時(shí)間，使其有資格成為手術(shù)候選人[5-6]。

C R L M 患者的處理和治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，現(xiàn)如今已經(jīng)成為許多外科醫(yī)生和腫瘤學(xué)家等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作的重點(diǎn)[7-8]。在過去的幾年里，與CRLM相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)量一直呈上升趨勢(shì)。因此，從科學(xué)的角度對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行定性和定量的評(píng)估具有重要的價(jià)值。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是一種評(píng)價(jià)近年研究成果的新方法，特別是可以表征某一學(xué)科的研究動(dòng)態(tài)，為臨床醫(yī)學(xué)研究提供參考[9]。通過分析計(jì)量指標(biāo)可以為研究人員提供文獻(xiàn)的質(zhì)量和數(shù)量特征，進(jìn)而有助于發(fā)現(xiàn)某一領(lǐng)域研究熱點(diǎn)[10-11]。

目前，許多學(xué)者對(duì)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)一般僅限于對(duì)文獻(xiàn)的綜合閱讀以及個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，缺乏必要的整體性和宏觀性。據(jù)筆者所知，尚未有學(xué)者對(duì)CRLM研究進(jìn)行分析以確定目前的情況。因此，本文系統(tǒng)檢索了近20年Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫中CRLM相關(guān)研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)分析其研究的發(fā)展。此外，本研究還對(duì)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)進(jìn)行梳理，旨在為CRLM領(lǐng)域?qū)W者提供一個(gè)整體上的宏觀概括和熱點(diǎn)概覽。

1 數(shù)據(jù)來源與處理

1.1 資料來源

WOS數(shù)據(jù)庫是目前可用的最大的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)數(shù)據(jù)庫[12]。本研究采用WOS核心合集數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)收集其收錄的國(guó)際上發(fā)表的主題或者關(guān)鍵詞中涉及CRLM研究的文獻(xiàn)，時(shí)間范圍為2000年1月1日至檢索日（2019年10月4日），語言不限。檢索式為：Colon Cancer； Colorectal Cancer ；Liver Metastas；Hepatic Metastas；Colorectal Cancer Liver Metastas。經(jīng)2名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終獲得期刊論文、會(huì)議論文等7 965篇文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

獲取全部相關(guān)文獻(xiàn)，下載文獻(xiàn)格式為純文本。使用文獻(xiàn)計(jì)量工具Bibexcel提取題錄字段信息，包括年代及發(fā)文量、國(guó)家、期刊、基金資助機(jī)構(gòu)和關(guān)鍵詞等，并利用其軟件計(jì)算作者的H指數(shù)[13]。H指數(shù)是指1名科研人員最多有H篇論文分別被引用了至少H次。對(duì)文獻(xiàn)中關(guān)鍵詞進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，然后選取頻次高于40次的關(guān)鍵詞，分別用Pajek軟件和VOSviewer軟件進(jìn)行雙重聚類分析，在VOSviewer軟件中進(jìn)行Network和Density可視化，以便于客觀認(rèn)識(shí)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。最后，利用VOSviewer軟件對(duì)作者個(gè)體的合作網(wǎng)絡(luò)、作者機(jī)構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)、作者國(guó)家-地區(qū)的合作網(wǎng)絡(luò)等進(jìn)行共現(xiàn)分析[14-15]，指導(dǎo)更多學(xué)者廣泛開展科研領(lǐng)域、提高科研水平。所有圖表的制作均在Excel軟件中完成。2名研究人員獨(dú)立驗(yàn)證了數(shù)據(jù)的錄入和分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

2.1.1 年發(fā)文量 從文獻(xiàn)數(shù)量上看，CRLM 研究總體呈現(xiàn)平穩(wěn)增長(zhǎng)的狀態(tài)，這表明CRLM 研究正處于其“成長(zhǎng)期”，極具發(fā)展?jié)摿?。其中?007 年以后年發(fā)文量均在400 篇以上，2017 年發(fā)文量最多，這說明近10 年來，對(duì)CRLM 的研究一直是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)（圖1）。

圖1 2000—2019 年CRLM 的年發(fā)文量Figure 1 Distribution of yearly publications on CRLM from 2000 to 2019

2.1.2 國(guó)家分布 使用Bibexecl 軟件對(duì)CRLM 研究的國(guó)家或地區(qū)進(jìn)行分析，可以科學(xué)計(jì)量該領(lǐng)域研究發(fā)展的地域特征。結(jié)果顯示，發(fā)文量大于100 篇的國(guó)家主要有16 個(gè)。從發(fā)文國(guó)家來看，美國(guó)、日本、中國(guó)、德國(guó)和英國(guó)分別位于發(fā)文量的前5 位，占總發(fā)文量的68.5%，說明國(guó)際上CRLM 的主要研究力量來源于這5 個(gè)國(guó)家。此外，從呈現(xiàn)的世界地圖分布來看，CRLM 研究主要分布在北美洲、亞洲東部及歐洲，這與世界經(jīng)濟(jì)和社會(huì)文化發(fā)達(dá)地區(qū)的空間分布格局相一致（圖2）。

2.1.3 期刊分布 CRLM 研究發(fā)文量最多的前10 種期刊，占總文獻(xiàn)量的21.983%。其中，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY、ANNALS O F S U R G I C A L O N C O L O G Y 和 A N N A L S O F ONCOLOGY 所載文獻(xiàn)量最多。結(jié)合期刊的影響因子可以發(fā)現(xiàn)，載文數(shù)量在150 篇以上的JOURNAL O F C L I N I C A L O N C O L O G Y 和 A N N A L S O F SURGICAL，同時(shí)也是影響因子較高的期刊（表1）?？梢?，腫瘤學(xué)科和外科學(xué)專業(yè)知名期刊對(duì)其表現(xiàn)出較為濃厚的興趣，呈聚集性分布。

圖2 CRLM 發(fā)文量大于100 的國(guó)家分布Figure 2 distribution of countries with more than 100 publications on CRLM

表1 CRLM 發(fā)文量最多的前10 種期刊Table 1 The top 10 journals that published articles on CRLM

2.1.4 基金資助機(jī)構(gòu)分布 基金資助項(xiàng)目的論文往往反映人們對(duì)某一研究領(lǐng)域的關(guān)注和重視程度，也代表該研究領(lǐng)域內(nèi)發(fā)展的動(dòng)向、趨勢(shì)，所擁有的科研資源和科研水平[16]。7 965 篇文獻(xiàn)中，共有 3 220 項(xiàng)基金支持。在基金支持機(jī)構(gòu)發(fā)文量前10 位中，美國(guó)獨(dú)占3 席，分別是美國(guó)衛(wèi)生部（UNITED STATES DEPARTMENT OF HEALTH HUMAN SERVICES）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH NIH USA） 和 美 國(guó) 國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家癌癥研究所（NIH NATIONAL CANCER INSTITUTE NCI）， 發(fā) 文 量 分 別 為461、460 篇和279 篇，分別位列第1、2、4 名。另外，我國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)主持的項(xiàng)目發(fā)文量為375 篇，位列第3 名（圖3）。雖然資助基金級(jí)別的高低與知識(shí)產(chǎn)出水平高低沒有必然相關(guān)性，但可以看出，美國(guó)對(duì)CRLM 領(lǐng)域相關(guān)研究的關(guān)注度比較高。

2.1.5 H 指數(shù) 傳統(tǒng)評(píng)價(jià)科研工作者個(gè)人影響力的指標(biāo)有著各自獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，H 指數(shù)最大的優(yōu)勢(shì)就是把作者的產(chǎn)出量與作品的影響力有機(jī)地聯(lián)系起來，綜合考察論文的數(shù)量和質(zhì)量[17]。表2 列出了21 名H 指數(shù)≥20 的作者的H 指數(shù)和總被引頻次。根據(jù)赫什（Hirsch）提出的標(biāo)準(zhǔn)[18]，H 指數(shù)達(dá)到20 的作者中，有12 名來自美國(guó)，占57.1%。其中，有5 名來自美國(guó)紐約凱特琳癌癥中心（Mem Sloan Kettering Cancer Center），這說明該機(jī)構(gòu)在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域科研資源以及科研水平達(dá)到全世界領(lǐng)先水平。然而，我國(guó)在H 指數(shù)高于20 中尚未出現(xiàn)作者，表明我國(guó)在該領(lǐng)域與發(fā)達(dá)國(guó)家還有一定的差距，應(yīng)努力提高和完善我國(guó)的科研資源，從而提高我國(guó)科技水平。

圖3 CRLM 前10 名基金資助機(jī)構(gòu)及發(fā)文量Figure 3 The top 10 funding institutions and the number of published papers on CRLM

表2 H 指數(shù)達(dá)到20 及以上的作者Table 2 Authors with an H index of 20 or above

2.2 可視化分析

2.2.1 作者個(gè)體的合作網(wǎng)絡(luò)分析 對(duì)合作發(fā)表25 篇文獻(xiàn)及以上的作者個(gè)體的合作網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果見 圖4。圖中圓的大小顯示了作者個(gè)體的合作程度，連接作者之間線的寬度代表了合作的強(qiáng)弱。CRLM作者合作呈“區(qū)域集中，整體分散”的狀態(tài)，以“Jarnagin William R”和“Fong Yuman”為主高產(chǎn)學(xué)者的兩大科研團(tuán)隊(duì)形成了一個(gè)較大的子群。House 等[19]數(shù)10 名學(xué)者發(fā)表的對(duì)1 600 例行肝切除術(shù)的CRLM 患者進(jìn)行預(yù)后因素的文獻(xiàn)，為更多學(xué)者在手術(shù)適應(yīng)證上提供了指南，并且在某種程度上，推動(dòng)了化療的發(fā)展。此外，Tanaka 等[20]研究關(guān)于血清miR-200c 作為結(jié)直腸癌預(yù)后和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的非侵襲性生物標(biāo)志物的文章，為后續(xù)學(xué)者在尋找腫瘤生物標(biāo)志物方面提供了充分的理論和實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)?？梢钥闯?，作者個(gè)體的合作網(wǎng)絡(luò)能夠充分展現(xiàn)出知識(shí)創(chuàng)新擴(kuò)散為該領(lǐng)域帶來的成果。

2.2.2 作者機(jī)構(gòu)合作的網(wǎng)絡(luò)分析 對(duì)合作發(fā)表55 篇文獻(xiàn)及以上的作者機(jī)構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)分析見圖5。圖中圓的大小顯示了機(jī)構(gòu)的合作程度，連接機(jī)構(gòu)之間線的寬度代表了合作的強(qiáng)弱。雖然保羅- 布魯塞 醫(yī) 院（Hopital Universitaire Paul-Brousse） 的被引量不高，但連線量化指標(biāo)total link strength卻名列第一。根據(jù)文獻(xiàn)顯示，保羅- 布魯塞醫(yī)院與多達(dá)50 家機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作。其中，2016 年聯(lián)合發(fā)布的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者管理的共識(shí)指南引用頻次高達(dá)752 次。我國(guó)復(fù)旦大學(xué)與林雪平大學(xué)（Linkoping University）和天普大學(xué)（Temple University）等多家機(jī)構(gòu)共同研究發(fā)現(xiàn)miR-20a-5p 可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后的指標(biāo)，這一發(fā)現(xiàn)為人類結(jié)直腸癌提供了一個(gè)新的、有希望的治療靶點(diǎn)[21]。此外，我國(guó)北京大學(xué)、浙江大學(xué)、中山大學(xué)等機(jī)構(gòu)與安特里大學(xué)（Aintree University）和德克薩斯大學(xué)MD 安德森癌癥中心（University Texas MD Anderson Cancer Center）等世界其它機(jī)構(gòu)聯(lián)系也較為緊密，這對(duì)我國(guó)醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展起到重要作用。

圖4 CRLM 作者個(gè)體的合作網(wǎng)絡(luò)Figure 4 Collaborative network of individual authors in the field of CRLM

圖5 CRLM 領(lǐng)域作者機(jī)構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)Figure 5 Collaborative network of the authors’ institutions in the field of CRLM

2.2.3 作者國(guó)家- 地區(qū)的合作網(wǎng)絡(luò)分析 對(duì)合作發(fā)表20 篇文獻(xiàn)及以上的作者國(guó)家- 地區(qū)的合作網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果見圖6。圖中圓的大小顯示了國(guó)家的合作程度，連接國(guó)家之間線的寬度代表了合作的強(qiáng)弱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)美國(guó)、希臘、英國(guó)之間有很強(qiáng)的合作關(guān)系。日本和中國(guó)雖然發(fā)文量位居前列，但國(guó)家之間缺少合作。圖7 顯示我國(guó)在科研合作網(wǎng)絡(luò)中與美國(guó)、日本、德國(guó)、英國(guó)、法國(guó)和意大利等眾多國(guó)家都保持著合作關(guān)系，但依照VOSviewer 提供的連線量化指標(biāo)total link strength，我國(guó)為160，位列第6 名，美國(guó)total link strength 高達(dá)604。因此，作為努力實(shí)現(xiàn)科技強(qiáng)國(guó)的中國(guó)來說，與國(guó)家地區(qū)之間的合作是必然趨勢(shì)，但同時(shí)也應(yīng)該注重自主創(chuàng)新，這樣才會(huì)在該領(lǐng)域更有說服力。

2.2.4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類分析 提取頻次出現(xiàn)40 次及以上的關(guān)鍵詞53 個(gè)，進(jìn)行共現(xiàn)和聚類分析，結(jié)合中文釋義及其之間的邏輯關(guān)系，在Pajek 軟件操作下，53 個(gè)關(guān)鍵詞被聚為5 類，結(jié)果分析如下圖8。⑴ 預(yù)后因素（紅色）：預(yù)后、癌胚抗原、肝切除預(yù)后、生存期、肝腫瘤、血管侵犯、生物標(biāo)記物、凋亡、免疫療法等；⑵ 手術(shù)及化療（藍(lán)色）：肝切除術(shù)、根治性切除、化學(xué)治療、化療聯(lián)合肝切除術(shù)等； ⑶ 化療藥物（綠色）：新輔助化療、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、西妥昔單抗、伊立替康、肝動(dòng)脈栓塞術(shù)等；⑷ 輔助診斷（紫色）：CT、MRI、PET；⑸ 腹膜轉(zhuǎn)移癌（黃色）：腹膜轉(zhuǎn)移瘤、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

利用VOSviewer軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，在密度視圖中，根據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次判斷密度的高低。頻次越高，顏色越集中，密度則較大，其所在領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)顏色偏向灰度值較大的區(qū)域。圖9 中央?yún)^(qū)域的關(guān)鍵詞依據(jù)其位置分布分為 三大部分。第一部分位于視圖正中央，關(guān)鍵詞為結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；化學(xué)療法；這部分呈現(xiàn)了國(guó)際上對(duì)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。第二部分位于第一部分的左側(cè)和上側(cè)，關(guān)鍵詞以預(yù)后；外科治療；肝腫瘤等為代表，并且該部分關(guān)鍵詞較多。第三部分主要位于第一部分的右下側(cè)，主要以一些藥物為代表，比如：奧沙利鉑和氟二氧嘧啶，可以看出化療藥物在該領(lǐng)域同樣是許多學(xué)者關(guān)注的 焦點(diǎn)。

圖6 CRLM 領(lǐng)域作者國(guó)家的合作網(wǎng)絡(luò)Figure 6 Collaborative network of the authors’ countries in the field of CRLM

圖7 CRLM 領(lǐng)域我國(guó)與其他國(guó)家的合作網(wǎng)絡(luò)Figure 7 Collaborative network of China and other countries in the field of CRLM

圖8 CRLM 領(lǐng)域關(guān)鍵詞的聚類可視化Figure 8 Visualization of clustering of keywords in the field of CRLM

圖9 CRLM 領(lǐng)域關(guān)鍵詞的密度圖譜Figure 9 Density map of keywords in the field of CRLM

3 討 論

3.1 國(guó)際CRLM 的一般趨勢(shì)

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和可視化分析可以用來顯示某領(lǐng)域當(dāng)前的現(xiàn)狀和預(yù)測(cè)未來的發(fā)展。因此，本研究的目的是探討CRLM研究的一般趨勢(shì)、相關(guān)國(guó)家、期刊、基金資助機(jī)構(gòu)和未來熱點(diǎn)方向。正如本研究所示，近年來關(guān)于CRLM有大量的文獻(xiàn)發(fā)表，且大多數(shù)出現(xiàn)在世界上的核心期刊。根據(jù)目前的資料，未來幾年將會(huì)有更多關(guān)于該領(lǐng)域的文獻(xiàn)產(chǎn)出。美國(guó)、日本和中國(guó)在該領(lǐng)域起到主導(dǎo)力量。此外，從基金資助機(jī)構(gòu)的產(chǎn)出來看，該學(xué)科基金主要來源于國(guó)家級(jí)基金，且在研究領(lǐng)域內(nèi)所受的關(guān)注程度較高。

3.2 手術(shù)治療及預(yù)后是近年國(guó)際研究的核心熱點(diǎn)

通過關(guān)鍵詞聚類和共現(xiàn)雙重分析，確定了該領(lǐng)域的研究方向和研究熱點(diǎn)。結(jié)果顯示，手術(shù)治療及預(yù)后的關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)最大，且業(yè)內(nèi)研究主題高度一致，所以手術(shù)治療及預(yù)后是近年來該領(lǐng)域的核心熱點(diǎn)。臨床上CRLM患者首次確診時(shí)有15%～25%已伴肝臟轉(zhuǎn)移，自然生存期為6（3～7）個(gè)月，而對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除后5年存活率可達(dá)60%，10年生存率為15%～25%[4]，手術(shù)治療是治愈CRLM的最佳方式，故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候進(jìn)行手術(shù)。

3.2.1 手術(shù)方式 研究表明結(jié)直腸癌患者的預(yù)后主要由轉(zhuǎn)移性疾病決定，雖然傳統(tǒng)分期手術(shù)方式可以實(shí)現(xiàn)對(duì)原發(fā)腫瘤完全切除，但多達(dá)30% 的患者在接受原發(fā)結(jié)直腸腫瘤切除后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[22]。聯(lián)合切除手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可以有效和早期治療所有疾病，有研究對(duì)聯(lián)合切除和分期切除的CRLM 患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)于右側(cè)結(jié)腸腫瘤和較小且較少肝轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合切除組術(shù)后并發(fā)癥較少、中位住院時(shí)間較短、病死率較低[23]。此外，一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)需要大肝切除術(shù)的同時(shí)性CRLM患者施行聯(lián)合切除有較高的發(fā)病率和病死率[24]。Raoux 等[25]報(bào)道“聯(lián)合”組術(shù)后有更嚴(yán)重的并發(fā)癥，并沒有為患者提供更好的腫瘤結(jié)果，肝切除也比較有限。Mentha 等[26]對(duì)20 例晚期同時(shí)性CRLM患者采用術(shù)前給予化療，然后行肝切除術(shù)，最后切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶的方式進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后發(fā)病率和病死率分別為19% 和0%，3 年總生存率為83%。Brouquet 等[27]報(bào)道對(duì)于進(jìn)展期CRLM 和無癥狀的原發(fā)性CRLM 患者，可以考慮“肝優(yōu)先”策略。因此，由于CRLM 患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤生物學(xué)和轉(zhuǎn)移性疾病負(fù)擔(dān)等都存在差異，筆者認(rèn)為，在選擇手術(shù)方式時(shí)應(yīng)主要考慮以下幾個(gè)方面：原發(fā)腫瘤有無梗阻癥狀；原發(fā)腫瘤的部位；轉(zhuǎn)移性疾病的大小和數(shù)量；TNM 分期等。

3.2.2 手術(shù)切緣 Kok 等[28]將“1 cm 規(guī)則”作為實(shí)現(xiàn)陰性切緣的金標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧顯示，切緣陽性是排除患者治愈的唯一因素，且患者存活時(shí)間不 超過10 年[29]。Hamady 等[30]對(duì)2 715 例CRLM患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，R1切除的患者與R0切除的患者相比預(yù)后差，并認(rèn)為1 mm 無癌切除范圍應(yīng)該是治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，Eveno 等[31]指出，陰性切緣的寬度對(duì)長(zhǎng)期結(jié)果的影響最小。Truant 等[32]認(rèn)為CRLM 的腫瘤生物學(xué)是一個(gè)比手術(shù)切除腫瘤邊緣更重要的生存因素。最新一項(xiàng)研究[4]表明，R1切除與較差的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，并且對(duì)于KRAS 突變的患者R0切除預(yù)后更好。雖然對(duì)于CRLM 患者手術(shù)切緣存在爭(zhēng)議，但手術(shù)是為了延長(zhǎng)患者無病生存期，應(yīng)盡力做到R0切除或者達(dá)到無疾病證據(jù)狀態(tài)（DFS），且能維持適當(dāng)?shù)母喂δ堋?/p>

3.2.3 復(fù)發(fā)再手術(shù) 重復(fù)肝切除術(shù)和非重復(fù)肝切除術(shù)患者的中位生存期分別為83、25 個(gè)月[33]。一項(xiàng)最新的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CRLM 患者，初次肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者行再次轉(zhuǎn)移切除術(shù)可以獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間，經(jīng)第2 次重復(fù)肝切除術(shù)患者的生存率顯著高于化療組[34]。Imai 等[35]對(duì)CRLM復(fù)發(fā)二期肝切除術(shù)進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，重復(fù)手術(shù)是患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。Vigano 等[36]報(bào)道對(duì)CRLM 肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者，再次切除前化療和未化療患者術(shù)后5 年存活率分別為61.5%和43.7%（P＜0.05）。因此，對(duì)于CRLM 術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，筆者建議應(yīng)積極進(jìn)行再次切除術(shù)。

CRLM的存在是一種不良預(yù)后因素，手術(shù)治療是目前最有潛力的治療方案，結(jié)合最新文獻(xiàn)[37-39]報(bào)道及本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，CRLM患者行肝切除獲得良好的預(yù)后，除滿足上述條件外，還應(yīng)有以下幾點(diǎn)：肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝；圍手術(shù)期全身治療后疾病穩(wěn)定或緩解；無合并肝外疾??；初診時(shí)CEA＜7.6 ng/mL。而原發(fā)病灶情況、KRAS基因狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、BRAF突變與否以及轉(zhuǎn)移灶的肝內(nèi)分布情況等，并不是影響預(yù)后的主要因素。

3.3 CRLM 領(lǐng)域研究的次熱點(diǎn)和其他熱點(diǎn)

本研究還顯示，化學(xué)治療在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域研究也較廣泛。當(dāng)手術(shù)切除不可行時(shí)，化療可作為主要治療手段，或成為手術(shù)干預(yù)的橋梁。以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療是基礎(chǔ)治療，通常與其他藥物聯(lián)合使用，例如FOLFOX（FA+5-FU+奧沙利鉑）和FOLFIRI（FA+5-FU+伊立替康）[40]。

當(dāng)CRLM患者確診時(shí)，有70%～80%的肝轉(zhuǎn)移患者無法進(jìn)行根治性手術(shù)治療，在這種情況下，化療成為將不可切除性轉(zhuǎn)化為可切除性的橋梁[41]。Adam等[42]報(bào)道患者在經(jīng)平均10個(gè)療程的化療后，12.5%不可切除的CRLM患者通過肝臟手術(shù)獲救。Folprecht等[43]對(duì)114例不可切除的CRLM患者使用化療方案進(jìn)行治療，經(jīng)過回顧性分析，患者可切除率從基線時(shí)的32%增加到化療后的60%。此外，Maher等[44]證明化療可以減少大量的轉(zhuǎn)移性疾病。因此，對(duì)于最初無法切除的CRLM患者，筆者認(rèn)為，應(yīng)積極進(jìn)行化學(xué)治療，根據(jù)降期反應(yīng)，建議盡快進(jìn)行肝切除術(shù)。

對(duì)于可切除的CRLM患者，化療聯(lián)合手術(shù)可能是一種有效的治療方式。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照三期試驗(yàn)研究表明，在可切除的CRLM患者中，雖然FOLFOX聯(lián)合化療與單純手術(shù)治療在生存期方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但與單純手術(shù)相比，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合肝臟切除能夠增加DFS[41,45]。Wang等[46]報(bào)道對(duì)于有高危險(xiǎn)因素患者（例如：合并同步轉(zhuǎn)移、分化差、轉(zhuǎn)移部位≥3個(gè)、最大轉(zhuǎn)移＞3 cm、術(shù)前化療時(shí)間短、放療反應(yīng)差等），肝切除術(shù)后輔助化療可延長(zhǎng)術(shù)前化療患者的DFS和生存期。Kim等[47]對(duì)CRLM患者術(shù)前化療后切除和切除后化療比較發(fā)現(xiàn)，患者3年DFS分別為31.7%和20.4%，同時(shí)建議對(duì)經(jīng)歷多次CRLM完全切除困難的患者，術(shù)前化療應(yīng)優(yōu)先考慮。此外，張靜等[48]報(bào)道術(shù)后早期化療可以顯著降低術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率。然而，因?yàn)榛熆赡軐?dǎo)致化療相關(guān)的肝損傷，并產(chǎn)生術(shù)后并發(fā)癥。因此，必須謹(jǐn)慎對(duì)待化療，為患者提供個(gè)體化治療方案，如積極化療期間穿插維持期，應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)和需要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

本研究還提示，CRLM的輔助診斷也是各國(guó)學(xué)者討論的熱點(diǎn)話題。當(dāng)前，為了提高CRLM患者檢出率，MRI、PET-CT、CT等廣泛應(yīng)用于CRLM領(lǐng)域[49]。更有文獻(xiàn)[50]報(bào)道，對(duì)于直徑＜10 mm的病灶, MRI被認(rèn)為是目前最理想的成像檢查方法。在新輔助化療上，雖然抗腫瘤藥物和抗血管生成藥物已經(jīng)被多數(shù)學(xué)者證實(shí)可以延長(zhǎng)CRLM患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量[51-52]，但邱興烽等[53]報(bào)道的一起由直腸癌新輔助化療引起的糾紛需引起我們對(duì)化療有關(guān)事項(xiàng)產(chǎn)生更多思考。因此，筆者認(rèn)為，對(duì)新輔助放化療指征的全面掌握和術(shù)前的充分溝通仍然很重要。

3.4 優(yōu)勢(shì)與局限性

本研究通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和可視化分析，深入了解了國(guó)內(nèi)外關(guān)于CRLM的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。這些結(jié)果為研究人員提供了該領(lǐng)域的領(lǐng)先國(guó)家、作者和機(jī)構(gòu)的信息。有了這些信息，研究人員就有了獲取先進(jìn)知識(shí)和未來發(fā)現(xiàn)的“主渠道”。另外，共現(xiàn)和聚類分析并對(duì)未來研究熱點(diǎn)和研究方向進(jìn)行了詳細(xì)的可視化描述，為資助機(jī)構(gòu)制定更加合理的投資計(jì)劃和醫(yī)療衛(wèi)生政策提供依據(jù)。但是，局限性是不可避免的：數(shù)據(jù)庫變異是文獻(xiàn)計(jì)量分析的局限性；文獻(xiàn)計(jì)量分析結(jié)果可能與現(xiàn)實(shí)研究條件存在差異，例如，一些最近發(fā)表的高質(zhì)量的論文可能因?yàn)楸灰玫念l率低而不被重視。

綜上所述，越來越多的文獻(xiàn)表明手術(shù)治療及預(yù)后因素和化療在CRLM領(lǐng)域中起著至關(guān)重要的作用，這個(gè)結(jié)果將繼續(xù)鼓勵(lì)科學(xué)家們進(jìn)行探索。未來，隨著該領(lǐng)域研究的不斷深入，相信對(duì)于CRLM的診療和個(gè)性化防治將會(huì)更加精準(zhǔn)和有效。