張 儀，魏 欣，王 博，王 薇，楊 超

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，我國急性腦梗死發(fā)病率高居世界首位，無論是在農(nóng)村還是城市，其發(fā)病率及全因死亡順位均呈顯著上升趨勢，嚴(yán)重威脅國民的生命健康[1-2]。早期診斷和治療以挽救閉塞動(dòng)脈核心區(qū)周圍的可逆性缺血半暗帶是急性腦梗死治療的首要目標(biāo)，從而達(dá)到控制病情進(jìn)展，減輕神經(jīng)功能缺損程度，改善病人預(yù)后的目的[3-5]。超早期溶栓是再通閉塞血栓，挽救可逆性半暗帶的有效方式，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，超早期溶栓依然存在血管再通率低、出血以及缺血再灌注損傷等亟待解決的問題[6]。應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑是緩解溶栓后缺血再灌注損傷的臨床常用治療方式，依達(dá)拉奉作為一種新的神經(jīng)保護(hù)劑，表現(xiàn)出較強(qiáng)的神經(jīng)功能保護(hù)作用，但目前關(guān)于超早期溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療的相關(guān)研究仍較少。本研究旨在探討超早期溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)急性腦梗死病人神經(jīng)功能的保護(hù)性作用，為臨床實(shí)踐提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月—2017年12月我院收治的急性腦梗死病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2014版中國急性缺血性腦卒中診療指南[7]，符合其中診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病；神經(jīng)功能局灶性缺損，少數(shù)為全面缺損；癥狀或體征持續(xù)時(shí)間不限(影像學(xué)有責(zé)任缺血病灶)或持續(xù)24 h以上(影像學(xué)缺乏責(zé)任病灶)；排除非血管性病因；腦CT或磁共振(MRI)排除出血性腦血管??；②發(fā)病至就診時(shí)間≤3 h；③首次發(fā)病，或既往發(fā)病無嚴(yán)重后遺癥且距上次發(fā)病3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器功能障礙；②腦出血病史，或腦血管畸形等；③合并溶栓禁忌證；④合并凝血功能異?；虺鲅獌A向；⑤溶栓藥物過敏；⑥研究期間死亡或放棄治療、轉(zhuǎn)院等。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)共納入79例病人，隨機(jī)分為研究組(40例)與對(duì)照組(39例)。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。所有病人或其家屬均知情并簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 所有病人就診后詳細(xì)詢問病史，以明確病人禁忌證。兩組病人均給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，完善血?dú)夥治?、血常?guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、顱腦CT等檢查，調(diào)控血壓、血糖、電解質(zhì)等治療。明確病人適應(yīng)證并排除禁忌證后，兩組均給予阿替普酶(rt-PA，愛通立，國藥準(zhǔn)字：S20110051)進(jìn)行溶栓，具體方法為：根據(jù)病人體重，將阿替普酶按0.9 mg/kg稀釋至100 mL生理鹽水中，最大劑量為90mg，其中10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余部分在60 min內(nèi)靜脈勻速泵入。輸注過程中密切關(guān)注病人生命體征、意識(shí)、神經(jīng)功能等變化及有無過敏反應(yīng)。若病人突發(fā)惡心嘔吐、頭痛、神經(jīng)功能惡化、血壓高于185/110mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，或嚴(yán)重過敏反應(yīng)等情況，需緊急停藥，并復(fù)查CT。溶栓結(jié)束24 h后復(fù)查顱腦CT或MRI排除新發(fā)出血后，繼續(xù)給予氯吡格雷75 mg/d與阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集。研究組在上述基礎(chǔ)上增加依達(dá)拉奉(必存，國藥準(zhǔn)字：H20031342)進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療，依達(dá)拉奉30 mg稀釋至100 mL生理鹽水中30 min內(nèi)靜脈泵入，每日2次，連續(xù)使用14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 由同一受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師于病人就診時(shí)(T0 h)、溶栓后1 h(T1 h)、溶栓后24 h(T24 h)、溶栓后7d(T7 d)及溶栓后14d(T14 d)進(jìn)行Barthel指數(shù)(BI)及美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。

1.4 療效評(píng)價(jià) 治療有效率=[NIHSS評(píng)分(T0 h)-NIHSS評(píng)分(T14 d)]/ NIHSS評(píng)分(T0 h)×100%，有效率90%～100%為治愈，45%～<90%為顯效，18%～<45%為有效，<18%為無效[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組BI評(píng)分比較 溶栓前及溶栓后1 h，兩組BI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；溶栓后24 h、7 d及14 d，研究組BI評(píng)分均高于對(duì)照組(P均<0.05)。詳見表2。

表2 兩組BI評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較 溶栓前、溶栓后1 h及24 h，兩組NIHSS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；溶栓后7 d、14 d，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組NIHSS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組臨床療效比較 研究組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例

注：兩組臨床療效比較，χ2=8.502，P=0.037。

3 討 論

急性腦梗死多由顱內(nèi)血供障礙導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧，且由于腦細(xì)胞對(duì)缺血缺氧損害極為敏感，血流阻斷僅為30 s時(shí)，腦細(xì)胞代謝即發(fā)生改變，超過60 s，神經(jīng)元可能會(huì)停止活動(dòng)，一旦超過5 min，腦細(xì)胞便會(huì)出現(xiàn)不可逆性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損[9-10]。目前所有的救治手段均無法在5 min內(nèi)恢復(fù)病灶核心區(qū)血供，靜脈溶栓仍是臨床救治急性腦梗死最重要的手段，其主要目的是通過再通血管，盡可能挽救核心區(qū)周圍的缺血半暗帶，此部分腦組織因側(cè)支循環(huán)的存在，仍保留大量有活性的神經(jīng)元細(xì)胞，早期恢復(fù)血流，仍可逆轉(zhuǎn)部分神經(jīng)功能缺損[11-12]。但即使閉塞血管恢復(fù)血供，要想獲得滿意的療效，仍需聯(lián)合多種治療措施，其中神經(jīng)保護(hù)劑是最為關(guān)鍵的部分。

依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效小分子抗氧化劑和自由基清除劑，在發(fā)揮抗腦細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞因子的同時(shí)，還具有神經(jīng)血管保護(hù)作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示，相比于單純?nèi)芩ㄖ委煟?lián)合使用依達(dá)拉奉可以有效降低急性腦梗死病人NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分，臨床療效更佳。早在其上市之初，臨床研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死72 h之內(nèi)使用依達(dá)拉奉可有效縮小腦梗死面積，并可顯著降低病人神經(jīng)功能缺損程度[15]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果也表明，早期(24 h內(nèi))應(yīng)用依達(dá)拉奉2周，可有效降低合并糖尿病的急性腦梗死病人NIHSS評(píng)分約60%，顯著提高病人BI評(píng)分約1.7倍，還可以降低病人出血、感染、癲癇發(fā)生率及病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合依達(dá)拉奉及阿加曲班治療可緩解鼠卒中模型神經(jīng)元損傷水平，提高模型存活率[17]。缺血再灌注所引起的活性氧和鈣離子超載是溶栓后腦細(xì)胞線粒體損傷的重要因素，依達(dá)拉奉可有效減少活性氧產(chǎn)生及其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減輕鈣離子引發(fā)的線粒體損傷[18-19]；還可以抑制一氧化氮合酶介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的積聚，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式發(fā)揮腦保護(hù)作用[20]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合依達(dá)拉奉可增加阿替普酶溶栓病人腦血管再通率，這主要是由于依達(dá)拉奉可抑制致病血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)組織纖溶酶原激活物的釋放，從而增加血管再通率[21]。

綜上所述，超早期溶栓聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉可有效保護(hù)急性腦梗死病人神經(jīng)功能，療效顯著。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，且依達(dá)拉奉的使用尚存在較多問題，其應(yīng)用劑量、應(yīng)用時(shí)間等問題仍需進(jìn)一步深入探討。