胡錦方 邢 軍 陳靜思 何艷舫

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 河北唐山 063000

卵巢癌是威脅女性生命健康常見的三大惡性腫瘤之一[1]，以卵巢上皮性癌最多見，好發(fā)于中老年女性。卵巢癌早期起病隱匿，病情發(fā)展迅速，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移及擴散，臨床確診時多已發(fā)展為晚期[2]，使許多患者錯過最佳治療時機，治療困難、預(yù)后不佳以及病死率高是其重要特點[3]。晚期卵巢癌患者主要表現(xiàn)為疼痛、乏力、消瘦、腹腔積液、腹部包塊、月經(jīng)不調(diào)等，為改善患者癥狀及預(yù)防術(shù)后病情復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)師多采用化療藥物治療晚期卵巢癌。近年來通過研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇可通過穩(wěn)定微管蛋白而達到抑制癌細胞有絲分裂的作用，鉑類藥物在破壞癌細胞結(jié)構(gòu)的同時具有抑制其復(fù)制的作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可使卵巢癌患者的病情發(fā)展得到有效的緩解，此種治療方法現(xiàn)已成為臨床治療晚期卵巢癌的標準治療方案。本次研究主要針對術(shù)后紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的兩種不同給藥途徑在總療效、化療后生存率、化療后不良反應(yīng)發(fā)生率等方面進行綜合分析比較，希望為臨床治療提供進一步指導(dǎo)方向。

1 資料和方法

1.1一般資料 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、CMB中國生物醫(yī)學(xué)庫、Cochrane Library、Pubmed、Medline等數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌療效的隨機對照研究，中文檢索詞包括“Meta分析、卵巢癌、紫杉醇聯(lián)合順鉑、腹腔灌注、系統(tǒng)評價”。英文檢索詞包括“meta-analysis,ovarian cancer,paclitaxel combined with cisplatin,intraperitoneal perfusion,systematic review”。檢索時限為2005年1月～2018年12月,共檢索到紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌相關(guān)文獻328篇,最終納入研究的文獻為8篇，共計患者794例。納入的研究文獻均為全文發(fā)表的原創(chuàng)性論文，排除會議摘要、綜述等。

1.2文獻納入標準 ①研究設(shè)計：關(guān)于紫杉醇聯(lián)合順鉑經(jīng)腹腔灌注與單純靜脈給藥治療晚期卵巢癌的隨機對照研究，不限定盲法及語言語種；②研究對象：根據(jù)FIGO標準確診為晚期卵巢癌的患者，且均簽署知情同意書，不限定職業(yè)、種族、地域、國籍等；③干預(yù)措施：根據(jù)不同的給藥途徑分為腹腔灌注組和靜脈給藥組，腹腔灌注組應(yīng)用紫杉醇靜脈滴注，順鉑腹腔灌注方法治療，靜脈給藥組則將紫杉醇及順鉑均采用靜脈滴注的方式進行治療，兩組給藥途徑在化療前均給予患者地塞米松、苯海拉明等藥物以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。

1.3文獻排除標準 ①不能獲取原始數(shù)據(jù)的文章或重復(fù)的文章；②回顧性分析的文章；③未行腹腔灌注或除順鉑外聯(lián)合其他鉑類治療的文章；④研究結(jié)果單一或結(jié)論不明確的文章；⑤關(guān)于動物試驗的文章；⑥化療后隨訪時間不足1個月的文章。

1.4數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價 所收集的文獻數(shù)據(jù)均由兩名具有婦產(chǎn)科相關(guān)專業(yè)知識的研究者進行提取整理，剔除重復(fù)及不符合納入指標的文獻，提取的研究資料包括第一作者、研究方法、發(fā)表時間、發(fā)表期刊、隨訪時間、患者數(shù)量、兩組患者的基線水平、觀察指標、干預(yù)措施等，并Conchrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Mannager5.3版本對納入文獻的質(zhì)量進行評價，繪制質(zhì)量評價表。

1.5觀察指標 ①化療后臨床療效，包括總有效率、腹腔控制率、CA125下降率、化療后生存率、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能等，腫瘤化療療效由世界衛(wèi)生組織分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，總有效率為完全緩解和部分緩解患者人數(shù)占該組總?cè)藬?shù)之比。②化療后不良反應(yīng)發(fā)生率，包括血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)，以貧血、白細胞下降及血小板下降比例作為血液系統(tǒng)觀察指標，以脫發(fā)、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肝腎功能異常、周圍神經(jīng)毒性等作為非血液系統(tǒng)觀察指標。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 ①軟件選擇：以Conchrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Mannager5.3版本軟件對納入研究對象進行Meta分析。②效應(yīng)尺度指標：分為連續(xù)型變量、二分類變量兩種變量資料。連續(xù)型變量資料結(jié)局的效應(yīng)尺度指標采用標準均數(shù)差(SMD)、95%的置信區(qū)間(95%CI)，二分類標量資料則以O(shè)R(比值比)、95%CI表示。③異質(zhì)性處理：對納入的研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，P>0.10，I2≤50%提示所納入各研究文獻結(jié)果具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析比較；P<0.10，I2≥50%提示結(jié)果存在異質(zhì)性，應(yīng)先尋找異質(zhì)性產(chǎn)生原因，并對其進行亞組分析，若處理后仍存在異質(zhì)性或為統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型進行分析比較。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 通過檢索關(guān)鍵詞，共檢索到紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌相關(guān)文獻328篇，包括中文文獻234篇，外文文獻94篇，通過閱讀文獻排除重復(fù)的25篇，通過閱讀標題及文獻排除241篇，通過納入測量指標排除其中41篇，通過質(zhì)量評價排除其中13篇，最終納入文獻數(shù)量為8篇[4-11]，所納入的研究中共計患者794例，腹腔灌注組與靜脈給藥組各397例。納入文獻的基線特征見表1。

表1 納入研究的基線情況

2.2文獻質(zhì)量評價 對所納入的8篇隨機對照研究從隨機序列產(chǎn)生的方法，是否描述隨機化的分配隱藏，盲法的使用以及是否恰當(dāng)?shù)确矫孢M行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示2篇文獻質(zhì)量為B級，6篇文獻質(zhì)量為C級，見表2。

表2 關(guān)于隨機對照研究的文獻質(zhì)量評價

2.3觀察指標分析結(jié)果

養(yǎng)生旅游的需求日益旺盛，據(jù)《2014——2018年中國養(yǎng)生旅游產(chǎn)品開發(fā)模式與區(qū)域投資機會分析報告》調(diào)查顯示，我國超過半數(shù)都處于亞健康的狀態(tài)并且呈現(xiàn)直線上升的趨勢。在人們生活已經(jīng)達到較高水平時，人們更多地會考慮生活質(zhì)量和身心健康，所以養(yǎng)生旅游成為目前旅游條件下的一大熱點，養(yǎng)生旅游也將由體驗式的小眾旅游向大眾旅游發(fā)展。

2.3.1總有效率 所納入的8篇隨機對照研究均涉及總有效率的分析比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各397人，共計患者794人。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.1，I2=0%，本次Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組給藥途徑在總有效率方面的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.23，95%CI:2.23～4.47，P<0.05)，見圖1。

圖1 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌總有效率的Meta分析

2.3.2腹腔積液控制率 所納入的研究中共有3篇文獻涉及到了腹腔積液控制率的比較，其中腹腔灌注組106例，靜脈給藥組94例，共計200例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.1，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組給藥方式在腹腔積液控制率方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.32，95%CI:1.78～6.20，P<0.05)，見圖2。

2.3.3CA125下降率 所選取的8篇隨機對照研究中共有3篇文獻涉及到了CA125下降率的比較，腹腔灌注組共有169例，靜脈給藥組共有170例，合計339例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.1，I2=38%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組給藥方式在CA125下降率方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.43，95%CI:2.42～7.77，P<0.05)，見圖3。

圖2 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌腹腔積液控制率的Meta分析

圖3 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌CA125下降率的Meta分析

2.3.4化療后遠期生存率 本次研究分別從1年生存率、2年生存率、3年生存率這3個方面進行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組給藥方式在這3個方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

圖4 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌生存率的Meta分析

1年生存率：共有2篇文獻描述1年生存率的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各103人，共計206例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩組在腹腔積液控制率方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.69，95%CI:1.69～8.09，P<0.05)。

2年生存率：所納入的研究中共有3篇文獻描述2年生存率的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各143例，共計286例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種給藥方式在腹腔積液控制率方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.05，95%CI:1.23～3.40，P<0.05)。

3年生存率：所納入的研究中共有2篇文獻描述3年生存率的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各107例，共計214例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種給藥方式在腹腔積液控制率方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.83，95%CI:1.04～3.20，P<0.05)。

CD4+CD25+：所納入的研究中共有3篇文獻描述CD4+CD25+下降情況的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各107例，共計214例患者。以隨機效應(yīng)模型進行分析比較(異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P<0.1，I2=62%)，結(jié)果顯示兩種給藥途徑在CD4+CD25+下降情況方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.43，95%CI:-0.88～0.02，P>0.05)。

CD4+/CD8+：所納入的研究中共有3篇文獻描述CD4+/CD8+下降情況的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各107例，共計214例患者。以隨機效應(yīng)模型進行分析比較(異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P<0.1，I2=91%)，結(jié)果顯示兩組在CD4+/CD8+下降情況方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.81，95%CI:-0.14～1.75，P>0.05)。

表3 免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能化療前與化療后對比

2.3.6血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 本次研究分別從貧血、白細胞減少、血小板減少這3個方面進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在這3個方面的比較差異均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。貧血：所納入的研究中共有3篇文獻描述貧血方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各162例，共計324例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在貧血方面的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.72，95%CI:0.45～1.16，P>0.05)。

白細胞減少：共有5篇文獻涉及到了白細胞減少方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各267例，共計534例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在白細胞減少方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.75，95%CI:0.49～1.13，P>0.05)。血小板減少：共有4篇文獻涉及到了血小板減少方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各202例，共計404例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=25%，以固定效應(yīng)模型進行M分析比較，結(jié)果顯示兩組治療途徑在血小板減少方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.72，95%CI:0.48～1.07，P>0.05)。

2.3.7非血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 本次研究分別從脫發(fā)、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肝腎功能異常、周圍神經(jīng)毒性等方面分別進行Meta分析，結(jié)果顯示兩種治療途徑在這7個方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

脫發(fā)：共有3篇文獻涉及到了脫發(fā)方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各162例，共計324例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在脫發(fā)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.83，95%CI:0.53～1.30，P>0.05)。

圖5 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的Meta分析

圖6 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的Meta分析

圖7 紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的Meta分析

惡心嘔吐：共有5篇文獻涉及到了惡心嘔吐方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各262例，共計524例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=16%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在惡心嘔吐方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.94，95%CI:0.66～1.33，P>0.05)。

腹痛腹瀉：共有4篇文獻涉及到了腹痛腹瀉方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各222例，共計444例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在腹痛腹瀉方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.81，95%CI:0.54～1.21，P>0.05)。

肌肉關(guān)節(jié)疼痛：共有3篇文獻涉及到了肌肉關(guān)節(jié)疼痛方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各100例，共計200例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=48%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在肌肉關(guān)節(jié)疼痛方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.45，95%CI:0.80～2.63，P>0.05)。

乏力：共有2篇文獻涉及到了乏力方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各60例，共計120例患者。異質(zhì)性分析顯示：P>0.1，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在肌肉關(guān)節(jié)疼痛方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.86，95%CI:0.41～1.83，P>0.05)。

肝腎功能異常：共有5篇文獻涉及到了肝腎功能異常方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各277例，共計554例患者。異質(zhì)性分析顯示：P<0.1，I2=66%，以隨機效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在肝腎功能異常方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.59，95%CI:0.28～1.24，P>0.05)。

周圍神經(jīng)毒性：共有2篇文獻涉及到了周圍神經(jīng)毒性方面的比較，其中腹腔灌注組與靜脈給藥組各85例，共計170例患者。異質(zhì)性分析顯示：P<0.1，I2=66%，以隨機效應(yīng)模型進行分析比較，結(jié)果顯示兩種治療途徑在周圍神經(jīng)毒性方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.22，95%CI:0.15～9.87，P>0.05)。

3 討論

隨著現(xiàn)代社會的不斷發(fā)展，生物、物理、化學(xué)等外部環(huán)境以及沉重的工作壓力、心理健康、遺傳等內(nèi)部因素正逐漸威脅著人們的身心健康，長此以往，易導(dǎo)致各類癌癥的發(fā)生。卵巢癌作為中老年女性的常見惡性腫瘤之一，有著較高的發(fā)病率及致死率，一直以來都是臨床研究的重點課題。針對卵巢癌，臨床采用腫瘤細胞減滅術(shù)等手術(shù)治療，術(shù)后常規(guī)進行化療[12]，目前，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物已被GOG(美國婦科腫瘤協(xié)會)作為治療晚期卵巢癌術(shù)后化療的第一線方案[13]，紫杉醇作為一種天然植物類抗腫瘤藥物，可有效抑制細胞的分裂和增殖，而順鉑是臨床最常用的鉑類化療藥物之一，可直接破壞腫瘤細胞的生物功能，作用于腫瘤細胞的各個發(fā)展時期[14]，兩者聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同作用于卵巢癌腫瘤細胞，提高術(shù)后化療療效[15]。晚期卵巢癌極易發(fā)生腹腔、盆腔的種植轉(zhuǎn)移，形成大量腹腔積液，紫杉醇靜脈滴注+順鉑腹腔灌注雙途徑給藥可使化療藥物直接接觸腫瘤細胞并維持足夠的藥物濃度，延長化療藥物作用時間，有效的控制腹腔積液量及腫瘤細胞的再次轉(zhuǎn)移。同時，經(jīng)腹腔灌注給藥時其化療藥不經(jīng)肝腎代謝，可有效減少對人體的毒副作用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。雖然腹腔灌注化療治療晚期卵巢癌優(yōu)勢明顯，但仍存在一些臨床常見問題，如最佳的置管時機、給藥劑量、療程以及時間間隔等，此外，經(jīng)腹腔給藥還可引起腹腔粘連、化學(xué)性腹膜炎等并發(fā)癥。

本次研究共納入了8篇隨機對照文獻進行Meta分析，主要從化療后療效、生存率、對患者造成的不良反應(yīng)以及免疫功能調(diào)節(jié)恢復(fù)情況等方面對紫杉醇聯(lián)合順鉑兩種不同給藥途徑治療晚期卵巢癌患者的效果進行了綜合評價，從結(jié)果可見，在化療后總有效率、腹腔積液控制率、CA125下降率、1年生存率、2年生存率、3年生存率方面，兩組之間存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異，即聯(lián)合腹腔灌注組明顯優(yōu)于單純靜脈給藥組，而在貧血、白細胞減少、血小板減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力、肝腎功能異常、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率以及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能恢復(fù)方面，兩組之間比較并無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。因此，紫杉醇靜脈滴注+順鉑腹腔灌注雙途徑治療晚期卵巢癌有著明顯的優(yōu)勢。

利用英文檢索詞在Cochrane Library、Pubmed、Medline等英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻，通過閱讀標題和摘要并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)紫杉醇聯(lián)合順鉑經(jīng)腹腔灌注與單純靜脈給藥治療晚期卵巢癌療效的詳細對比數(shù)據(jù)，故本次Meta分析數(shù)據(jù)來源并未采用外文文獻，對結(jié)論的真實性可能帶來不利影響。本次研究所納入的8篇中文文獻雖從多個方面比較了紫杉醇聯(lián)合順鉑不同給藥途徑治療晚期卵巢癌的臨床效果，但研究中所納入的部分文獻的數(shù)據(jù)并未充分報告，獲取的部分觀察指標的相關(guān)數(shù)據(jù)有限，且受隨訪時間、患者基礎(chǔ)疾病情況等多方面差異以及檢索工具使用熟練程度、納入文獻的質(zhì)量和數(shù)量的限制，對Meta分析結(jié)果也會產(chǎn)生一定影響，因此上述結(jié)論尚需更多多中心、大樣本的隨機對照研究進行佐證，從而得出更為可靠的結(jié)論，為臨床治療提供更加準確的指導(dǎo)方案。