張 楠，董鮮祥，云 宇，段為鋼

(1昆明醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院藥理學系，2云南中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥學分子生物學重點實驗室， 云南 昆明 650500)

痛風被認為是由尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，包括急性發(fā)作性關節(jié)炎、痛風石性慢性關節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，重者可出現關節(jié)殘疾和腎功能不全，甚至危及生命。該病男性多見，絕經后女性的發(fā)病與男性基本一致[1]。此病由來已久，最早以歐洲和北美較為多見[1]。自20世紀50年代以后，日本、中國臺灣地區(qū)等經濟迅速發(fā)展，痛風及高尿酸血癥患病人數逐漸增加。我國在20世紀80年代后的患病情況有明顯的上升趨勢，且男性高于女性，如2006年山東沿海地區(qū)流行病學調查顯示高尿酸血癥的男性患病率為18.3%，痛風為1.94%[2]。目前未見大規(guī)模流行病學調查，但有報道稱某些地方(如云南布朗山地區(qū))的痛風發(fā)病率可高達10%以上[3]。高尿酸血癥與痛風的關系似乎牢不可破，但面對目前血尿酸正常者也發(fā)作痛風的事實[4-5]，有必要重新尋找引發(fā)痛風的“元兇”。

1 嘌呤到尿酸的主要代謝途徑

尿酸由嘌呤轉化而來，機體可以從頭合成多種嘌呤核苷，這些嘌呤核苷均可轉化為黃嘌呤，繼而被黃嘌呤脫氫酶又名黃嘌呤氧化酶(xanthine dehydrogenase，XDH)脫氫氧化直接生成尿酸[6]。雖然尿酸的極性很大，呈弱酸性，但因分子的平面結構以及分子間可形成較多的氫鍵，很容易形成排列緊密不易溶于水的結晶(圖1)。

正常成人每日約產生750 mg尿酸，其中80%來自內源性嘌呤代謝，20%來自外源性嘌呤代謝。人體的尿酸代謝池約為1 200 mg，每日消除的尿酸約占代謝池的60%，其中1/3經腸道分解代謝排泄，2/3經腎臟排泄，從而可維持體內尿酸水平的穩(wěn)定[7]。如果成年男性血尿酸超過70 mg/L(約420 μmol/L)，女性超過60 mg/L(約360 μmol/L)則可診斷為高尿酸血癥。

2 血尿酸水平與痛風發(fā)作相關又不相關

盡管痛風的病因尚不完全清楚[3-4]，但目前明確的是：尿酸水平的波動可導致尿酸鹽結晶沉積，沉積的尿酸鹽對白細胞具有強烈的趨化作用，單核巨噬細胞吞噬尿酸鹽結晶(但又不能對其進行降解)可釋放炎癥因子和水解酶而誘發(fā)炎癥[8-9]，也可激活疼痛信號通路(如P2X7R信號通路)[10]，繼而導致痛風發(fā)作?？梢钥隙ǖ氖侨芙鉅顟B(tài)的“尿酸鹽”不會直接導致痛風發(fā)作。這種高極性的結晶沉淀作為異物很容易激活固有免疫引發(fā)炎癥和痛風發(fā)作[8-10](類似的還有二氧化硅[11]和草酸鈣[12]可引激活固有免疫引發(fā)炎癥)，甚至在病灶處(關節(jié)液)檢查到“尿酸鹽”晶體是診斷痛風的“金”標準[7，13]。痛風與高尿酸血癥的聯系也早就得到了流行病學的證據支持[2]，現在一般認為高尿酸血癥是痛風的基礎，在臨床上，降低血尿酸的策略大多能有效防治痛風[4，13]。這些認識甚至寫入了《內科學》各版規(guī)劃教材的“高尿酸血癥和痛風”章節(jié)。

然而，如果痛風的發(fā)作由尿酸(鹽)沉積引發(fā)，理論上，血尿酸水平越高，痛風發(fā)作應該越嚴重。但臨床研究早就發(fā)現，有些痛風發(fā)作的患者血尿酸水平并不高[4-5]，甚至在尿酸水平低于70 mg/L(約420 μmol/L)的人群中，每年也有0.1%的痛風發(fā)生率[4]。實際上，在痛風臨床診療規(guī)范中早就明確[7]：“血尿酸水平既不能確定診斷亦不能排除診斷”。國外最近的肌苷(次黃嘌呤核苷)臨床研究發(fā)現，肌苷雖然能升高尿酸水平(甚至升高到80 mg/L以上)，但未觀察到痛風發(fā)作和腎結石病例[14-15]；在國內，服用肌苷導致痛風發(fā)作的案例也是罕見的，甚至藥品說明書都不進行警示。

這說明目前的痛風理論(單純的尿酸鹽沉積理論)很難解釋這種“血尿酸水平與痛風發(fā)作相關又不相關”的矛盾。因此，高尿酸血癥和痛風之間，只存在較強的臨床相關性，其中更直接的原因可能被忽視了。由于未能找到導致痛風的真正“元兇”，有學者建議：必須將患者的血尿酸水平控制在60 mg/L以下[4]。當然，這種矯枉過正的做法容易導致過度醫(yī)療而帶來新的問題。

尿酸在血清或血漿中的溶解度真的是70 mg/L嗎?我們的實驗研究發(fā)現：在室溫環(huán)境，血清、血漿和細胞內液對尿酸的溶解度可達800 mg/L(4 700 μmol/L)；在37℃，尿酸在尿液中的溶解度可達900 mg/L(5 300 μmol/L)。查詢第一代尿酸酶敲除純合子小鼠(半數存活期4周，死于“尿酸”沉積腎功能衰竭)的血尿酸濃度，也可以達到100 mg/L(600 μmol/L)以上[16]，第二代尿酸酶敲除小鼠(半數存活期10周，死于腎衰)的血尿酸也可達到90 mg/L(540 μmol/L)以上[17]；遺憾的是，雖然這些實驗鼠的血尿酸很高，但在關節(jié)部位均未發(fā)現有類似人類痛風的“痛風石”[16-17]。

因此，體液尿酸的溶解度還是有很大空間的，不應該那么容易出現尿酸(鹽)結晶沉淀。至少對血尿酸水平不高的痛風而言，用“尿酸鹽”沉積來解釋痛風很牽強。這提示，我們還有未認識的致痛風因素。

3 “尿酸鹽”沉淀另有原因

腺嘌呤或合用氧嗪酸鉀(尿酸酶抑制劑)是造成動物尿酸升高的常用方法[18-19]。然而，我們的前期研究發(fā)現，單用腺嘌呤(400 mg/kg，灌胃5 d)可將雄性SD大鼠的血尿酸從(26.0±3.4)mg/L升高到40 mg/L[20]。雖然還不及高尿酸血癥的診斷標準，但能造成肉眼可見的腎損害(腫脹)，甚至可以明顯看到腎臟表面存在白色結晶顆粒(曾認為是“尿酸鹽”沉淀)[20]。

我們的預實驗發(fā)現：腺嘌呤(150 mg/kg)合用氧嗪酸鉀(200 mg/kg)后，大鼠的血尿酸可以進一步升高到60 mg/L以上，腎臟腫脹依然明顯、表面也可見白色斑點(圖2A)。而用等摩爾劑量的其他嘌呤類藥物如鳥嘌呤、黃嘌呤、次黃嘌呤甚至肌苷(次黃嘌呤核苷)與氧嗪酸鉀合用，5 d內幾乎無升高血尿酸作用(表1)(文獻報道稱[21]，氧嗪酸鉀的作用時間較短，添加到飼料中有利于發(fā)揮持續(xù)作用)，無明顯腎損傷，更是未見腎臟白色結晶斑點。另外，在我們研制的尿酸酶基因敲除(Uox-/-)雄性SD大鼠發(fā)現，盡管血尿酸可高達90 mg/L(540 μmol/L)、腎組織尿酸可高達3 770 μg/g，腎臟雖有腫脹，但未見結晶顆粒沉積(圖2B)。因此提示，腺嘌呤所致的血尿酸升高繼發(fā)于腎功能損害之后，所致的腎臟結晶體沉淀主要不是尿酸(鹽)。

圖2 藥物造模 “高”尿酸血癥大鼠和Uox-/-大鼠的腎

表1 嘌呤類藥物合用氧嗪酸鉀灌胃5 d對雄性SD大鼠血清尿酸及腎功能的影響 (n=10，±s)

表1 嘌呤類藥物合用氧嗪酸鉀灌胃5 d對雄性SD大鼠血清尿酸及腎功能的影響 (n=10，±s)

肌酐的摩爾質量約為次黃嘌呤的2倍。檢測方法：磷鎢算法。

序號 給藥 劑量(mg/kg) 血清尿酸 血尿素氮(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) 左腎指數(%)1 生理鹽水 同體積 18.4±4.7 4.04±0.34 64.98±7.63 0.32±0.02 2 腺嘌呤+氧嗪酸鉀 150+200 66.5±9.2 11.12±1.05 98.63±12.93 0.68±0.09 3 黃嘌呤+氧嗪酸鉀 150+200 24.1±0.7 5.52±0.05 86.68±0.92 0.36±0.01 4 鳥嘌呤+氧嗪酸鉀 150+200 14.5±0.5 4.38±0.05 92.21±0.97 0.36±0.03 5 次黃嘌呤+氧嗪酸鉀 150+200 23.5±0.5 4.36±0.04 89.36±0.88 0.36±0.01 6 肌酐+氧嗪酸鉀 300+200 20.1±0.4 4.29±0.05 90.07±0.93 0.36±0.02

這說明：①腺嘌呤代謝后特別容易產生沉淀；②體液對尿酸有一定的溶解能力，較低的血尿酸水平不可能出現尿酸鹽沉淀；如果出現沉淀，很可能是我們忽視的其他嘌呤代謝物。

4 痛風發(fā)作可能涉及DHA沉積

經查詢文獻，在腺嘌呤-磷酸核糖轉移酶(APRT)缺陷時[22]，腺嘌呤攝入容易導致腎臟結晶沉積而損害腎功能，該沉積物被證實為二羥基腺嘌呤(2，8-dihydroxyadenine，DHA)[23]，由XDH催化生成。DHA水溶性較尿酸更低，不能被尿酸酶降解，但對磷鎢酸試劑反應陽性[24]。這似乎從另一方面回答了磷鎢酸法血尿酸參考值(盡管現在臨床不用此法檢查)略高于酶法的原因[25]。DHA也是弱酸性物質，可溶于堿性溶液，理化性質與尿酸有很大的相似性。因此，DHA很可能是未被認識的“尿酸鹽”，參與、甚至引發(fā)了痛風發(fā)作，特別是血尿酸不高患者的痛風發(fā)作。

然而，目前國內外罕見DHA與高尿酸血癥、痛風之間的關聯性研究。在此，我們提出如下假設：即使機體無APRT缺陷，一定量的腺嘌呤也能轉化成DHA。一方面，因DHA溶解度極低且與尿酸結構高度相似，產生的DHA晶核可以吸附尿酸進一步促進尿酸鹽沉積繼而引發(fā)痛風；另一方面，沉積的DHA本身或與尿酸產生的復合沉淀具有誘發(fā)痛風(樣)的作用。

5 結語

根據血尿酸水平預測痛風發(fā)作一直是臨床的難題。如果證實DHA沉積才是痛風發(fā)作的直接始動因素，①有望明確DHA沉積是痛風發(fā)作的直接始因，從本質上回答了高尿酸血癥患者不發(fā)生痛風，或者血尿酸不高患者也發(fā)作痛風的學術問題；②將為痛風的臨床診治提供了新的思路。