崔新煥， 趙建祎， 馬 利， 修欣欣， 翟 穎

（1.霸州市第二醫(yī)院兒科，霸州 065700； 2.霸州市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，霸州 065700）

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是兒童常見(jiàn)的呼吸道感染性疾病，近年來(lái)發(fā)病率明顯增加，并呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)[1]。由于其早期癥狀不典型，病情不易控制，不僅誘發(fā)肺支氣管損害，還可引起肺外多系統(tǒng)的病變，甚至危及生命。MPP 主要病原體為肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP），MP 是一種細(xì)胞壁缺失的原核微生物，對(duì)抑制細(xì)胞壁合成的抗生素不敏感，故應(yīng)選擇能夠阻礙MP 蛋白質(zhì)及核酸合成的藥物治療。阿奇霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有消除半衰期長(zhǎng)、生物利用度高的特點(diǎn)[2]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于兒童MPP 的治療，但對(duì)于病情較重的患兒，阿奇霉素單用的療效仍難以保證[3]。特布他林為β2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可舒張支氣管平滑肌，并降低氣道炎性反應(yīng)水平，緩解臨床癥狀[4]。鑒于目前阿奇霉素聯(lián)合特布他林治療兒童MPP 的研究較為缺乏，而降鈣素原（procalcitonin，PCT）可較為客觀和特異性地反映病情變化，本研究擬探討阿奇霉素聯(lián)合特布他林序貫治療兒童MPP 的療效及對(duì)PCT 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年3 月—2018 年8 月本院MPP患兒108 例，所有患兒均根據(jù)臨床癥狀、胸部X線表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查確診，并符合MPP 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡≤16 歲者；②初發(fā)MPP肺炎者；③無(wú)過(guò)敏史及基礎(chǔ)疾病者；④患者家屬對(duì)治療方案知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重癥或難治性支原體肺炎者；②近期（3 個(gè)月內(nèi)）使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；③合并其他感染疾病者；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或禁忌以及對(duì)治療的依從性較差，不能完成整個(gè)療程的患兒。按照數(shù)字表法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組54 例。實(shí)驗(yàn)組：男28 例、女26 例；年齡6 個(gè)月～11 歲，平均（5.36±1.96）歲；病程1 ～6 d，平均（3.26±1.40）d；典型癥狀及體征包括：發(fā)熱49 例、咳嗽50 例、肺部啰音40 例。對(duì)照組：男29 例、女25例，年齡8 個(gè)月～12 歲，平均（5.84±1.71）歲；病程1～7 d，平均（3.93±1.64）d；典型癥狀及體征包括：發(fā)熱50 例、咳嗽46 例、肺部啰音38 例。兩組患兒在性別、年齡、病程、臨床癥狀及體征等一般資料方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。

1.2 方法

兩組患兒入院后均給予降溫、止咳、祛痰，保持呼吸道通暢等常規(guī)對(duì)癥治療，在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿奇霉素治療：首先以阿奇霉素注射液（山西亞寶藥業(yè)，批號(hào)：20150916，規(guī)格：2 mL∶0.1 g）10 mg·（kg·d）-1靜滴，連續(xù)給藥5 d后停藥4 d，之后改為阿奇霉素顆粒（海口奇力制藥，批號(hào)：20150320，規(guī)格：0.1 g/袋）10 mg·（kg·d）-1，連續(xù)治療5 d[6]。實(shí)驗(yàn)組在阿奇霉素治療（同對(duì)照組）的同時(shí)加用硫酸特布他林注射液[7]（成都華宇制藥，批號(hào)20101231，規(guī)格1 mL∶0.25 mg）2.5 mg，以5 mL 生理鹽水稀釋后霧化吸入，2 次/d（早晚各1 次），停藥時(shí)機(jī)與對(duì)照組同步。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組治療14 d 后進(jìn)行臨床療效評(píng)估。顯效：發(fā)熱消退，咳嗽及肺部啰音消失，影像學(xué)表現(xiàn)正常；有效：發(fā)熱消退，咳嗽及肺部啰音基本消失，影像學(xué)表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：臨床癥狀體征、影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重。總有效率（%）=顯效率+有效率。②記錄兩組發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀體征消失時(shí)間、住院時(shí)間。③比較兩組治療前后第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF）、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）及PCT 水平變化情況。⑤統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。出院標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)粝Вl(fā)熱、咳嗽等癥狀消失。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19. 0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后采用U檢驗(yàn)，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為92.59%，高于對(duì)照組的77.78%（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組癥狀體征及住院時(shí)間比較

實(shí)驗(yàn)組退熱時(shí)間、咳嗽和肺部啰音的消失時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前FEV1、FEV1/FVC、PEF 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩組治療14 d后FEV1、FEV1/FVC、PEF 均增高（P均＜0.05），實(shí)驗(yàn)組治療14 d 后FEV1、FEV1/FVC、PEF 高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

兩組治療前EOS、IL-2 和IL-4 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩組治療14d 后EOS 及IL-2 下降、IL-4 增高（P均＜0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后14 d EOS、IL-2 低于對(duì)照組，IL-4 高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療期間PCT 水平的動(dòng)態(tài)變化比較

兩組治療前PCT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后PCT 水平均有下降（P均＜0.05），實(shí)驗(yàn)組治療3、7 和14 d 后PCT 水平均低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表5。

表1 兩組療效比較［例（%）］

表2 兩組癥狀體征及住院時(shí)間比較（±s，d）

表2 兩組癥狀體征及住院時(shí)間比較（±s，d）

與對(duì)照組比較aP＜0.05

組別 n 退熱時(shí)間 咳嗽消失時(shí)間 肺部啰音消失時(shí)間 住院時(shí)間對(duì)照組 54 4.13±1.16 11.32±2.19 6.68±2.27 12.39±2.07實(shí)驗(yàn)組 54 3.79±1.35a 8.27±2.13a 5.09±1.51a 9.16±1.81a

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

與同組治療前比較aP＜0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較bP＜0.05

組別 n FEV1/L FEV1/FVC/% PEF /（L·min-1）治療前 治療14 d 后 治療前 治療14 d 后 治療前 治療14 d 后對(duì)照組 54 1.49±0.36 2.38±0.46a 62.08±2.36 67.54±2.70a 77.09±3.10 86.26±4.50a實(shí)驗(yàn)組 54 1.53±0.29 2.87±0.53ab 60.97±2.40 76.23±2.89ab 76.45±3.09 93.81±5.09ab

表4 兩組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

表5 兩組治療期間PCT 水平的動(dòng)態(tài)變化比較（±s，μg·L-1）

表5 兩組治療期間PCT 水平的動(dòng)態(tài)變化比較（±s，μg·L-1）

與同組治療前比較aP＜0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較bP＜0.05

組別 n 治療前 治療3 d 后 治療7 d 后 治療14 d 后對(duì)照組 54 23.9±3.5 20.6±2.8a 14.4±2.6a 6.3±1.7a實(shí)驗(yàn)組 54 24.3±3.6 16.5±2.9ab 10.3±2.1ab 2.9±0.5ab

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

實(shí)驗(yàn)組治療期間發(fā)生惡心5 例、腹瀉1 例、頭暈1 例；對(duì)照組發(fā)生惡心3 例、胃腸脹氣1例，皮疹1 例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

近年來(lái)MPP 的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，在城鎮(zhèn)地區(qū)更為多見(jiàn)。MPP 發(fā)病年齡多見(jiàn)于學(xué)齡期，近年流行病學(xué)調(diào)查[8]顯示，MPP 在5 歲以下的嬰幼兒中更為多見(jiàn)。

一般情況下，MPP 發(fā)病較緩慢，部分肺部陽(yáng)性體征不明顯，支原體感染后非常容易發(fā)展為重癥支原體肺炎。因此深入研究?jī)和疢PP 的有效治療方法具有重要意義。

由于MP 的結(jié)構(gòu)中細(xì)胞壁缺失，因此作用于細(xì)胞壁的青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類抗生素的療效不佳。而阿奇霉素是目前兒童MPP治療中常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)MP 蛋白質(zhì)合成具有較強(qiáng)的抑制作用，此外阿奇霉素的消除半衰期長(zhǎng)、生物利用率高，只需每日給藥一次即可維持有效的組織滲透濃度，從而達(dá)到良好的抑菌效果[9]。研究表明[10]，口服阿奇霉素同靜滴阿奇霉素一樣可達(dá)到較高的血藥濃度和良好的組織滲透濃度。因此口服結(jié)合靜脈給藥的序貫治療方法可降低靜脈給藥的不良反應(yīng)。阿奇霉素的組織內(nèi)消除半衰期可達(dá)68 h，因此不需每日持續(xù)給藥[11]。特布他林是一種高效β2-受體激動(dòng)藥，可舒張支氣管平滑肌，改善白三烯增多導(dǎo)致的支氣管痙攣、血管通透性的增大；同時(shí)可增強(qiáng)氣道纖毛清除能力，穩(wěn)定肥大細(xì)胞，促進(jìn)氣道排痰和減輕水腫，避免氣道纖維化與重塑；此外還具有降低氣道高反應(yīng)性，緩解氣道阻力以及改善呼吸肌功能的作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組在臨床療效、癥狀體征消失時(shí)間、住院時(shí)間等方面均優(yōu)于對(duì)照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿奇霉素序貫治療與特布他林霧化吸入具有一定的協(xié)同治療作用，能夠有效增強(qiáng)治療效果，同時(shí)安全性較高。治療后，實(shí)驗(yàn)組肺功能指標(biāo)的改善優(yōu)于對(duì)照組，分析原因，特布他林能降低血管通透性，提高纖毛清除力，減輕小氣道平滑肌痙攣，改善肺通氣功能，降低呼吸道阻力[14]，因此可改善FEV1、FEV1/FVC、PEF 等指標(biāo)。β2受體主要分布于呼吸道黏膜內(nèi)。有研究[15]表明，特布他林霧化吸入起效快，30 min 即可起效，藥效可保持6 h，且副作用少。EOS、IL-2 為致炎因子，IL-4 為抗炎因子。本研究中實(shí)驗(yàn)組治療后較對(duì)照組EOS、IL-2 水平下降，IL-4 水平升高。可能是特布他林可擴(kuò)張支氣管，抑制內(nèi)源性致痙物質(zhì)及炎癥介質(zhì)釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，有助于維持致炎與抗炎的平衡。

PCT 是近年發(fā)現(xiàn)的主要由甲狀腺C 細(xì)胞產(chǎn)生的無(wú)激素活性的降鈣素前肽，正常生理狀態(tài)下CALC-1 基因表達(dá)的PCT 局限于甲狀腺C 細(xì)胞及肺κ細(xì)胞上，人體血清內(nèi)濃度非常低（＜0.1 ng·mL-1），但當(dāng)機(jī)體感染時(shí)會(huì)誘發(fā)甲狀腺以外的多種組織表達(dá)Calc-玉和釋放PCT，導(dǎo)致血清PCT 濃度升高，當(dāng)炎癥消退時(shí)，PCT 濃度可明顯下降，因此PCT 可較為客觀特異性地反映病情及發(fā)展變化，而傳統(tǒng)指標(biāo)反映炎癥病情往往滯后[16]。Youn 等[17]研究證實(shí)，PCT 水平在患兒感染MPP 時(shí)明顯上升，且與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。萬(wàn)里晴等[18]對(duì)兩種序貫療法在兒童MPP 中的應(yīng)用對(duì)比觀察中發(fā)現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)和臨床表現(xiàn)的改善，血清PCT 濃度水平呈現(xiàn)不斷下降的趨勢(shì)。本研究中兩組治療前PCT 水平變化與宣愛(ài)麗等[19]的研究結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)組治療3、7、14 d 后PCT水平均低于對(duì)照組，表明實(shí)驗(yàn)組的治療方法優(yōu)于對(duì)照組，提示PCT 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在療效觀察中具有應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，阿奇霉素聯(lián)合特布他林序貫治療兒童MPP 的效果良好，且安全性較高，特布他林應(yīng)用劑量及用藥時(shí)機(jī)還有待于大樣本的深入研究。